【摘 要】
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结核分枝杆菌是导致结核病的病原菌，这是一种古老的致病菌并在全球范围内威胁人类的健康。自90年代起，耐药结核分枝杆菌数量与日俱增以及与HIV共感染是造成近年来结核病死灰复
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结核分枝杆菌是导致结核病的病原菌，这是一种古老的致病菌并在全球范围内威胁人类的健康。自90年代起，耐药结核分枝杆菌数量与日俱增以及与HIV共感染是造成近年来结核病死灰复燃的主要原因。世界卫生组织(WHO)在1993宣布全球结核病紧急状态。迫切需要新的检测技术、药物以及疫苗的开发来降低全球结核病的负担，同时研究结核分枝杆菌在感染过程中因面对严苛环境而产生的生理学变化对于控制结核病也是非常重要。 结核分枝杆菌H37Rv和H37Ra是来源于同一个从慢性肺结核病人体内分离的有毒性的菌株H37;H37Rv是作为研究结核分枝杆菌的实验室标准菌株，具有毒性;而H37Ra是其对应的弱毒性菌株。根据此前的研究，H37Ra与H37Rv在基因组水平有高度的相似性，两个菌株之间仅有198个SNP，这暗示两个菌株之间的毒力差异可能由基因序列差异之外的其他因素导致。 细菌非编码RNA(sRNA)参与调控基因转录、翻译以及mRNA稳定。越来越多的证据表明sRNA在细菌的毒力和致病性等方面起着重要作用。本论文通过分析H37Rv和H37Ra之间非编码RNA的差别，为研究结核分枝杆菌的致病性提供生物学基础。 由于以往的研究sRNA的方法在不能有效在结核分枝杆菌中大规模鉴定sRNA。本论文开发了一种基于高通量测序发现sRNA的方法。该方法首次通过综合使用多种RNA-Seq建库的方式获得结核分枝杆菌H37Rv细胞内总RNA的序列信息，以此构建全基因组范围的转录图谱（coverage maps）;并提出基于转录图谱识别sRNA的方法。本论文在H37Rv中发现883个长度为40-449 nt的sRNA，包括此前报道的37个sRNA;通过Northern blot验证成功了28个新发现的sRNA。并且这些sRNA序列在具有致病性的结核分枝杆菌(MTB complex)中高度保守。 随后使用本论文开发的发现sRNA的方法，在H37Ra中发现了962个sRNA，包括310个与H37Rv相同的sRNA，并对其中一个sRNA(ncRv3825A)进行了深入研究。发现ncRv3825A的靶基因之一是编码聚酮合酶(polyketide synthase)的基因pks2，该基因可能参与脂肪酸代谢途径，结核分枝杆菌脂肪酸与其毒力、逃逸免疫系统攻击等能力有关。与H37Ra相比， ncRv3825A在H37Rv中降低3.73倍，而pks2在H37Rv中升高11.07倍，推测ncRv3825A可能对其靶基因起负调控作用。过量表达ncRv3825A会降低pks2的表达量。此外ncRv3825A会促进H37Rv在人巨噬细胞内的生长，暗示ncRv3825A可能与结核分枝杆菌的毒力或感染有一定关联。 本研究首次提出了一种基于转录且有效发现结核分枝杆菌sRNA的方法，该方法也照样适用于其他细菌sRNA的发现。本研究还发现结核分枝杆菌有毒菌株H37Rv和弱毒菌株H37Ra之间有310个共同的sRNA，并进一步发现ncRv3825A可促进H37Rv在人巨噬细胞内生长。该论文为研究非编码RNA调控结核分枝杆菌致病性机制提供了重要参考和证据，并加深了我们对于结核分枝杆菌的致病性调控机制的理解。
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