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获得性耐药是肿瘤药物研发和肿瘤研究的热点和难点之一，本论文针对非小细胞肺癌和急性髓系白血病中两个与肿瘤耐药相关的重要靶点:表皮生长因子受体(EGFR)及FMS样三型受体酪氨酸激酶(FLT3)，开展高活性化合物发现及作用机制研究。 在非小细胞肺癌的治疗领域，EGFR小分子抑制剂吉非替尼与厄洛替尼在临床上的成功令人惊叹，但随之而来的获得性耐药成为人们关注的焦点，其中约有60％的耐药由EGFR激酶门卫残基T790M二级突变引起。克服EGFR-T790M耐药突变是第三代EGFR小分子抑制剂研究的重点。 在急性髓系白血病的治疗领域，FLT3作为新的治疗靶标刚刚经过临床试验的确证，但FLT3酪氨酸激酶域的原发耐药突变和获得性耐药突变使许多在研的FLT3小分子抑制剂失去药效。研发同时针对激活类突变和耐药突变的I型小分子抑制剂是新型FLT3小分子抑制剂的研究方向。 本论文在前期计算机辅助药物筛选及设计的基础上，经过结构修饰和改造，得到了系列结构新颖具有自主知识产权的7(8H)-蝶啶酮类EGFR抑制剂;通过骨架跃迁和后续理化性质的改造，不断扩充EGFR小分子库;通过系统评价和分析小分子库化合物，筛选获得了多个具有体内口服药效、不同系列的EGFR小分子抑制剂，并发现了具有与第三代EGFR-TKI的明星药物AZD9291药效和耐受性相近的高活性EGFR小分子抑制剂EI09。 EI09药理学研究发现，其具有非常优秀的激酶选择性和肿瘤细胞增殖抑制选择性。在EGFR突变的非小细胞肺癌细胞株HCC827和H1975中，EI09体现出非常好的增殖抑制活性，并能选择性抑制突变的EGFR的磷酸化并阻断其下游信号分子ERK、AKT的信号转导。在H1975和A431裸鼠移植瘤模型中，进一步验证了EI09的有效性和耐受性，药效和耐受性与AZD9291相当。同时对长期暴露EI09和AZD9291的H1975细胞的耐药机制进行了探索，发现化合物S504可以有效抑制三代EGFR-TKI耐药细胞株的增殖，为临床中非小细胞肺癌患者的联合用药策略提供了理论基础。 系统筛选7(8H)-蝶啶酮类EGFR抑制剂小分子库，发现了对FLT3具有中等抑制活性的小分子F1;以此为先导化合物展开了系统的结构改造、功能验证和机制研究。通过优化药物筛选方案和概念性验证，获得了体内外药效优异的化合物F31。化合物F31具有出色的激酶选择性及对FLT3-ITD和FLT3-TKD双突变的双重抑制能力，能够克服临床中现有的激活类突变及获得性耐药突变，为全新Ⅰ型FLT3小分子抑制剂的研究开发奠定了坚实的基础。