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流感病毒是重要的病原体之一，它对人类健康和经济发展都产生了重大影响。流感病毒是一类单股、负链、分节段、有囊膜的RNA病毒，属于正粘病毒科。之前流感病毒一直分为A、B和C三个类型，从2011年起陆续在猪和牛体内分离到新的流感病毒，由于此新病毒与C型流感病毒差异很大，被定义为D型流感病毒。A型流感病毒感染的宿主非常广泛，包括禽类、人、猪及狗、马、海豹等其他哺乳动物，而B型和C型流感病毒则主要感染人，很少感染其它物种。新发现的D型流感病毒与C型流感病毒的氨基酸相似性大约在50％，不能与C型流感病毒发生重排。目前已在北美、欧洲、中国等多个国家和地区检测到此病毒。D型流感病毒比人C型流感病毒存在更广谱的细胞嗜性，能够感染牛、猪、雪貂和豚鼠并通过接触传播感染其它动物。A型流感病毒和B型流感病毒基因组包含8个RNA片段，而C型流感病毒和D型流感病毒只有7个RNA片段。A型和B型流感病毒都具有两个表面糖蛋白:血凝素HA和神经氨酸酶NA。HA结合宿主细胞表面的唾液酸受体，介导膜融合，而NA具有唾液酸酶活性，破坏细胞表面的唾液酸受体，从而有利于新生病毒的释放。然而，C型和D型流感病毒只有一个表面糖蛋白——HEF(hemagglutinin-esterase-fusion)。已有研究表明C型流感病毒HEF蛋白同时具有HA和NA的功能，包括受体结合、酶活（破坏受体）及膜融合活性，结合9-O-乙酰唾液酸(9-O-acetylated sialic acid，9-O-Ac-Sia)作为受体。而对于D型流感病毒，其病毒入侵的细胞受体及结合特性还不清楚。 本研究使用结构生物学及功能实验研究了D型流感病毒表面唯一的糖蛋白HEF，通过糖点阵实验证明了D型流感病毒不仅特异性结合9-O-Ac-Sia作为受体，而且具有较广谱的结合特性，既能结合α2-3又能结合α2-6连接的9-O-Ac-Sias。此外，可以容纳唾液酸第5位碳上的不同修饰，不仅能结合5-N-Ac-Sia，也能结合5-N-Gc-Sia。随后，我们解析了D型流感病毒HEF蛋白的晶体结构(2.4(A))和与受体类似物的复合物(3.1(A))，以及HEF突变体结构(2.4(A))及与两个受体类似物的复合物结构（都为2.2(A)），我们发现D型流感病毒HEF的受体结合位点的230-helix和270-loop存在一个开放的通道，而在C型流感病毒HEF相同的位置，230-helix的K235和270-loop的D269形成盐桥相互作用，将270-loop拉高与230-helix相连，关闭了通道。D型流感病毒HEF受体结合区开放的通道为病毒容纳不同的糖环构象和不同连接的糖受体及其广泛的细胞嗜性提供了结构基础。组织免疫荧光实验表明C型和D型流感病毒的HEF都能结合人、猪和牛的气管纤毛上皮细胞。考虑到D型流感病毒不仅能够导致猪和牛发病，而且能够在雪貂和豚鼠中传播，其对公共安全的威胁必须加以防范。A型流感病毒能引起人类大流行和季节性流感，根据其表面蛋白HA和NA的抗原性不同，可以划分为不同亚型，目前已发现18个HA亚型和11个NA亚型。其跨种间传播一直是研究的热点。HA介导的受体结合是流感病毒跨种间传播的主要决定因素。HA识别的是细胞表面的唾液酸受体，唾液酸通常以α2-3或α2-6糖苷键与半乳糖相连，不同的连接方式决定了病毒的宿主特异性。禽流感病毒通常选择性结合α2-3受体，人流感病毒主要结合α2-6受体，禽流感病毒只有获得人受体结合能力才能有效在人际间传播。本研究通过对H4亚型的流感病毒的HA蛋白序列进行分析，选取了两个阶段代表性毒株，通过病毒ELISA、SPR、组织免疫荧光染色等实验，结果发现Avian-H4N6特异结合禽受体而不结合人受体，而Swine-H4N6则偏好结合人受体。随后突变实验表明Q226L突变能使HA彻底实现受体结合特性由结合禽受体到结合人受体的转变，而G228S的突变可以使HA获得双受体结合特性。而双突变Q226L-G228S结合特性与Q226L单突变结合模式一样，只结合人受体，表明G228S突变对于病毒从“偏好结合禽受体”到获得“双受体结合特性”阶段非常重要，而Q226L突变是实现彻底适应人受体结合的最关键氨基酸。我们解析了禽H4及不同突变体与受体类似物的复合物晶体结构，从结构上诠释了其受体结合特性转变的分子机制。 本研究对我国2013年流行早期的两株H7N9亚型流感病毒代表株AH H7N9和SH H7N9HA的受体结合特性也进行了结构生物学及功能实验研究。结果发现SH H7 HA只能结合禽源受体，而AH H7 HA已经获得了结合人源受体的能力同时保持了结合禽源受体的特性，同时，我们从蛋白结构水平上阐明了其获得结合人源受体能力的结构基础。通过对突变体AH H7-L226Q HA的研究，证明了Q226L的突变并不是AH H7N9病毒获得人源受体结合能力的唯一关键性位点，AH H7N9病毒受体结合特性的转变还需要其它氨基酸的替换。我们的结果表明H7N9亚型的禽流感病毒采取了与H3、H5亚型流感病毒不同的进化方式来获得结合人源受体的能力。由于H7N9亚型流感病毒目前仍保持了高水平地结合禽源受体的特性，使得其在人群中不能广泛传播开来，只能进行有限地传播。白细胞免疫球蛋白样受体(LILR)，是一类具有高度同源性并且基因位高度连锁的免疫球蛋白受体。LILR分子分为激活型受体和抑制型受体两类，广泛分布于T细胞、单核细胞、树突状细胞、NK细胞和B细胞等细胞表面，传导激活或抑制型信号，在抑制免疫杀伤细胞的杀伤活性、调节DC细胞与T细胞间的信号传递、调控B细胞免疫功能等方面具有重要的生物学意义。其中抑制型受体LILRB1和LILRB2功能研究较为清楚，该受体胞外段含四个Ig样结构域，胞内段含ITIM基序，传导抑制信号。LILRB1和LILRB2可同许多经典的HLAⅠ类分子及非经典HLAⅠ类分子如HLA-G分子结合，从而保护正常细胞免NK细胞杀伤。HLA-G的异常表达在病毒和肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用。本研究解析了白细胞免疫球蛋白样受体家族LILRB2胞外段及LILRB1与HLA-G的复合物结构，阐明了LILRB1/B2的4个Ig样结构域与HLA-G的相互作用模式。LILRB1/B2分子只利用远膜端（N端）的2个结构域D1D2以及2个结构域间的柔性部分与HLA-G相互作用，而D3D4两个结构域不参与与HLA-G分子的相互作用。这是第一次看到LILRs分子四个结构域的构象模式，回答了四个结构域与pMHC分子相互作用的模式，为人们进一步深入探究LILRs的生理功能奠定了结构基础。寨卡病毒感染能引起小头畸形症引起全世界的关注。我们解析了寨卡病毒非结构蛋白NS1的C端三维结构，发现其形成棒状的同源二聚体结构，一面由20个的反平行的β折叠形成梯形结构，另一面由复杂的环状结构组成。NS1是病毒与宿主相互作用的重要蛋白，在病毒复制、病理及免疫逃逸过程中起着重要作用。与同属的西尼罗病毒(WNV)和登革病毒(DENV)的NS1蛋白结构相比，寨卡病毒NS1的整体结构很相似，但是在环状结构表面却存在不同的表面电荷分布特征。DENVⅠ型和Ⅱ型的NS1在环状结构表面的中心区域呈现正电荷分布，WNV的NS1则呈现负电荷分布，而寨卡病毒的NS1则既有正电荷又有负电荷。此区域正是位于NS1六聚体桶状结构的外侧，完全暴露在外面，为NS1与宿主相互作用的界面，也是抗体靶向的关键区域。此区域不同的表面电荷分布特征有可能与不同黄病毒的致病模式不同有关。