【摘 要】
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Twist1是一种高度保守的碱性螺旋-环-螺旋(bHLH)转录因子，在上皮细胞-间充质转化(EMT)、肿瘤干细胞(CSC)、多药耐药(MDR)的形成以及肿瘤的侵袭转移等方面发挥了重要的作用。前
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Twist1是一种高度保守的碱性螺旋-环-螺旋(bHLH)转录因子，在上皮细胞-间充质转化(EMT)、肿瘤干细胞(CSC)、多药耐药(MDR)的形成以及肿瘤的侵袭转移等方面发挥了重要的作用。前期研究发现，晚期的结直肠癌患者标本中Twist1表达显著提高。在结直肠癌患者术后随访中发现Twist1的表达水平是结直肠癌患者不良预后的独立危险因素。在体外培养的结直肠癌细胞(CRC)中，通过小干扰RNA(siRNA)抑制Twist1基因表达，细胞对奥沙利铂、氟尿嘧啶等化疗药物的敏感性显著增强。然而，Twist1在化疗药物耐药性发生过程中的作用和途径还需要进-步阐明。 本文拟采用不同p53状态的CRC、伊立替康（CPT-11）耐药细胞株、Twist1过表达或表达受抑制的CRC等，研究其对CPT-11的反应性，以及对EMT、CSC-like、MDR标志物表达的影响，以此来揭示Twist1在CRC对CPT-11耐药性发生过程中的作用及其分子机制。实验结果显示，不同状态p53的CRC对CPT-11的反应性存在明显差异。具有突变或缺失p53的CRC对CPT-11的敏感性下降。通过药物浓度递增间歇诱导法建立的CPT-11耐药细胞株，上皮细胞标志物E-cadherin、ZO1下调，间充质细胞标志物Vimentin、N-cadherin和CSC标志物CD44、CD133的表达上调，同时，Twist1和多药耐药蛋白P-gp表达上调。过表达Twist1提高CRC在CPT-11作用下的生存率，并下调E-cadherin的表达，上调CD44和基质金属蛋白酶MMP2的表达，增强了细胞侵袭和迁移能力。相反，通过RNAi抑制Twist1的表达，增强了CPT-11耐药株细胞对CPT-11的敏感性，并且下调Vimentin、CD44和多药耐药基因ABCB1的表达。结果证实Twist1介导的EMT和CSC-like的细胞表型和功能改变，在CRC对CPT-11耐药性发生过程中发挥了重要的作用。 我们的研究结果初步阐明了Twist1在CRC对CPT-11耐药性发生过程中的作用及其分子机制，提示在结直肠癌治疗和预后、化疗药物敏感性评估、抗肿瘤药物研发等方面，Twist1可能是个十分具有价值的分子标志物和靶向分子。
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