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p53是肿瘤研究中最热门的基因之一，它的突变与肿瘤发生密切相关。然而，肿瘤基质细胞中的p53突变是否会影响肿瘤发生并未得到太多关注。我们的研究发现，相比于正常小鼠，黑色素瘤细胞B16-F0在p53缺失的小鼠中生长更迅速，相似的现象也可以在淋巴瘤细胞EL4或大肠癌细胞CT26模型中观察到。这一结果提示，肿瘤基质细胞中p53突变可以影响肿瘤生长。 间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)可以被招募到肿瘤部位并成为肿瘤微环境的主要组成之一，为此，我们检测了p53在MSCs中的突变是否会影响肿瘤进展。我们将黑色素瘤细胞和来源于p53+/+或p53-/-小鼠骨髓的MSCs共同接种到C57BL/6小鼠上，结果显示，p53-/-MSCs显著地促进肿瘤生长。然而，p53-/-MSCs促肿瘤生长的现象并未在NOD/SCID小鼠中观察到，提示我们p53缺失的MSCs是基于免疫系统发挥促肿瘤作用的。我们的前期研究已经证明，小鼠MSCs在炎症因子的刺激下能够通过上调的一氧化氮合成酶（inducible nitric oxidesynthase，iNOS）及其产物一氧化氮（nitric oxide，NO）发挥免疫抑制作用。因此，我们以体外实验研究p53缺失对MSCs的免疫抑制作用及关键免疫调节分子的影响。结果发现，p53-/-MSCs受到炎症因子IFNγ和TNFα刺激后iNOS的表达明显升高，具有更强的免疫抑制能力。相似的结果也可以在shRNA转染敲低p53的MSCs中观察到，也就排除了由于p53缺陷影响发育，或者组成性缺失p53产生代偿作用而导致MSCs发生上述改变的可能性。当在荷瘤小鼠上使用iNOS特异性抑制剂——S-甲基异硫脲硫酸盐(SMT)时，p53-/-MSCs的促肿瘤作用也会消失。由于小鼠MSCs和人MSCs利用不同的免疫抑制分子发挥作用，前者主要依赖于iNOS，后者是吲哚胺2，3-双加氧酶（indoleamine2，3-dioxygenase，IDO）。因此，我们检测了人MSCs上p53表达的干扰对免疫抑制分子表达的影响，结果表明抑制p53在人MSCs中的表达可以在mRNA水平和蛋白水平上显著上调IDO的表达。因此，p53可以负向调节MSCs免疫抑制能力，调控肿瘤免疫微环境，影响肿瘤生长。利用单细胞研究平台，我们检测了小鼠p53+/+MSCs和p53-/-MSCs中的45种与趋化因子、表面标志物、炎症因子、生长因子和细胞周期及凋亡相关基因的表达水平。结果显示，炎症因子IFNγ和TNFα刺激前后，p53+/+ MSCs和p53-/-MSCs中大部分细胞的iNOS、CXCL9、TSG6等基因都有明显上调。有意思的是，我们发现MSCs中存在一群细胞其iNOS的表达水平不受炎症因子调控，而且主要集中在p53-/-MSCs中，表明p53对iNOS表达调控还涉及其他的分子机制。 综上所述，肿瘤基质细胞作为肿瘤细胞赖以生存的土壤，其p53表达状态变化可以通过影响肿瘤免疫反应，调控肿瘤进展。这一研究拓展了“种子”和“土壤”的相互作用对肿瘤进展调控的认识，相关靶点的监测和靶向治疗有助于提高肿瘤预防和治疗。