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目的：本研究采用18F-FLT及18F-FDG对化疗后荷人A549肺癌BALB/C裸小鼠进行生物分布研究，及对荷Lewis肺癌C57BL/6小鼠行Micro PET/CT显像，来探讨18F-FLT在监测肺癌治疗反应中的可行性，及评价治疗反应时间是否早于18F-FDG，以指导临床医师及时的修定或更改化疗方案。
方法：
1.实验分组：选取生长良好、肿瘤大小无显著性差异的荷人.A549肺腺癌BALB/C裸小鼠48只，按化疗药物不同，随机分为a（紫杉醇）、b（顺铂）、c（紫杉醇/顺铂）、d（生理盐水）四组，每组12只；再将a、b、c、d各组根据实验时间不同，随机分为一天组和两天组两个亚组，每个亚组6只；然后将每个亚组根据显像剂种类不同，随机分为T（18F-FLT）和G（18F-FDG）两个小组，每个小组3只。
选取12只荷Lewis肺癌C57BL/6小鼠，随机分为3组：a（紫杉醇）、b（顺铂）、c（生理盐水），每组4只；再根据显像时间不同，每组随机分为1天组和2天组，每组2只；最后据显像剂种类不同，将1天组和2天组分别随机分为T（18F-FLT）和G（18F-FDG）组，每组1只。
2.实验研究:
① 生物分布研究：a、b、c、d各组荷瘤裸小鼠分别由腹腔注射紫杉醇（0.2mg/ml）、顺铂（0.1mg/ml）、紫杉醇/顺铂（0.2mg/0.5ml，0.1mg/0.5ml）、生理盐水（1ml），分别于治疗后1天、2天，由各亚组中随机选取3只荷瘤裸小鼠，分别由尾静脉注射相应的显像剂18F-FLT（T组）和18F-FDG（G组）7.4 MBq（0.2mCi）/0.2ml，60分钟后，按注射顺序分别眼球取血，断颈处死小鼠，并迅速分离其肿瘤、心、肝、脾、肺、胃、小肠、肾、骨、肌肉等脏器、组织，生理盐水洗涤后粘干、称重、测量放射性计数，并计算各脏器的每克组织百分注入活度（％ID/g）及肿瘤与正常组织的放射性摄取比值（T/NT），并进行统计学分析。
② Micro PET/CT显像：a、b、c组荷Lewis肺癌C57BL/6小鼠分别由腹腔注射紫杉醇（0.3mg/ml）、顺铂（0.1mg/ml）、生理盐水（1ml），治疗后1天、2天分别行Micro PET/CT显像：各组小鼠分别由尾静脉注射相应的显像剂（18F-FLT；18F-FDG）18.5 MBq（0.5mCi）/0.2ml，55min后，按5ml/Kg体重腹腔注射质量分数为10％水合氯醛进行麻醉，然后按注射先后顺序分别行Micro PET/CT显像，观察各组肿瘤组织摄取显像剂的情况。
③ 病理学检查：取各组荷人A549肺腺癌BALB/C裸小鼠瘤体的一部分，用4％多聚甲醛固定，48小时后，石蜡包埋，行常规HE染色及免疫组化染色测定肿瘤组织增殖细胞核抗原（PCNA）的表达情况，并与相应小组的生物分布数据（％ID/g和T/NT值）行相关性分析。
结果：
1.生物分布研究:
① 药物治疗后各组肿瘤组织对18F-FLT及18F-FDG的摄取情况。结果说明单药化疗后1天，肺癌组织对18F-FLT的摄取即发生显著变化，而对18F-FDG的摄取则无明显改变，因而18F-FLT在监测这类药物的治疗反应方面早于18F-FDG；TP（紫杉醇联合顺铂）方案化疗后1天，肿瘤组织对18F-FLT和18F-FDG的摄取均明显降低，这说明TP方案治疗肺癌后，早期的治疗反应可用18SF-FLT或18F-FDG来监测。
② 对治疗后1天组中的c组，2天组中的a、b、c各组肿瘤组织对18F-FLT及18F-FDG摄取的减少值（18F-FLT：0.84±0.06，0.68±0.03，0.95±0.08，1.25±0.06：18F-FDG：0.47±0.14，0.16±0.22，0.23±0.16，0.92±0.14）分别进行比较，结果显示差异均有统计学意义（p<0.05），这说明紫杉醇、顺铂或TP方案化疗后，肺癌组织对18F-FLT摄取的变化程度高于18F-FDG，间接说明在监测治疗反应方面，18F-FLT优于18F-FDG。
③ 对d组肿瘤组织摄取18F-FLT及18F-FDG的程度（％ID/g）行独立样本比较的t检验，结果显示，差异有统计学意义（p<0.01），这说明肺癌组织对18F-FIT的摄取低于18F-FDG，这与国内外研究结果一致。
2.Micro PET/CT显像：
药物治疗后1天，a、b、c各组荷Lewis肺癌C57BL/6小鼠Micro PET/CT显像示，各18F-FLT组荷瘤小鼠腹部有较多放射性核素分布，胸部则较少，各肿瘤组织均呈环形、强弱不等核素浓聚影像，中心为不规则放射性核素分布缺损区，其中b组肿瘤组织外缘核素浓聚区可见一线性中断，亦呈核素分布缺损区。c组肿瘤显影最清晰，核素浓聚较强，a、b组肿瘤组织对18F-FLT的摄取程度稍弱于c组肿瘤组织。同机CT图像显示，上述肿瘤部位呈不规则异常密度影，形态不规则，轮廓明显向外突出，与周围组织分界欠清晰，且肿瘤组织中心密度低于四周。
药物治疗后2天，Micro PET/CT图像显示清晰，a、b组荷瘤小鼠胸部（主要是胸壁，特别是肋骨）可见较多核素浓聚，而肿瘤组织影像则较模糊，轮廓显示不清，仅周缘可见轻微的核素浓聚，且与对照组比较明显变淡，肿瘤中心呈核素分布缺损区。同机CT图像显示上述肿瘤部位仍呈不规则异常密度影，其大小、形态与治疗后1天比较未见明显改变。
各18F-FDG组荷瘤小鼠行Micro PET/CT显像示，图像显示清晰，各肿瘤组织周缘可见明显核素浓聚，且薄厚不均，中心呈不规则核素分布缺损区。a、b组荷瘤小鼠经药物治疗后，肿瘤组织显影仍较清晰，其对18F-FDG的浓聚程度与c组比较，无明显差异，这与生物分布研究结果基本一致。同机CT图像显示肿瘤部位呈不规则异常密度影，形态不规则，中心呈低密度区。
3.免疫组化染色测定PCNA标记指数:
荷瘤裸小鼠经药物治疗后，各肿瘤组织PCNA标记指数，d组最高（49.67±1.528），其次是a组（1天：42.00±1.00；2天：36.67±1.52），b组（1天：28.67±1.528；2天：24.00±1.00），c组最低（1天：23.33±1.528；2天：20.00±1.00），统计学分析显示，a、b、c三组与d组之间差异有统计学意义（p<0.01），这说明紫杉醇、顺铂或二者联合应用，对肺癌细胞的增殖活性有抑制作用。1天与2天相对应小组间比较，差异亦均有统计学意义（p<0.01），这说明随着药物作用时间的延长，其抗增殖活性的作用也随之增加。
PCNA标记指数与肿瘤组织对18F-FLT和18F-FDG的摄取（％ID/g）及T/NT（T/L、T/M）之间行相关分析，结果显示PCNA的表达与18F-FLT组肿瘤组织的％ID/g、T/L、T/M间有良好的相关性（r=0.905，p<0.01；r=0.935，p<0.01；r=0.936，p<0.01），与18F-FDG组肿瘤组织的％ID/g及T/NT（T/L、T/M）之间也具有相关性（r=0.687，p<0.01；r=0.787，p<0.01；r=0.777，p<0.01），但弱于18F-FLT。
结论：
1.紫杉醇、顺铂单独作用于荷瘤小鼠后，肿瘤组织对18F-FLT摄取的变化早于18F-FDG，说明18F-FLT在监测肿瘤治疗反应的时间方面早于18F-FDG。
2.紫杉醇与顺铂联合方案（TP）作用于荷瘤小鼠后，肿瘤组织对18F-FLT的摄取发生明显变化，且变化程度高于18F-FDG，说明18F-FLT可用于非小细胞肺癌一线化疗方案（TP方案）早期治疗效果的监测，且优于18F-FDG。
3.肺癌组织对18F-FLT的摄取程度明显低于18F-FDG。
4.肺癌组织对18F-FLT的摄取与PCNA标记指数之间具有良好的相关性，且优于18F-FDG。
方法：
1.实验分组：选取生长良好、肿瘤大小无显著性差异的荷人.A549肺腺癌BALB/C裸小鼠48只，按化疗药物不同，随机分为a（紫杉醇）、b（顺铂）、c（紫杉醇/顺铂）、d（生理盐水）四组，每组12只；再将a、b、c、d各组根据实验时间不同，随机分为一天组和两天组两个亚组，每个亚组6只；然后将每个亚组根据显像剂种类不同，随机分为T（18F-FLT）和G（18F-FDG）两个小组，每个小组3只。
选取12只荷Lewis肺癌C57BL/6小鼠，随机分为3组：a（紫杉醇）、b（顺铂）、c（生理盐水），每组4只；再根据显像时间不同，每组随机分为1天组和2天组，每组2只；最后据显像剂种类不同，将1天组和2天组分别随机分为T（18F-FLT）和G（18F-FDG）组，每组1只。
2.实验研究:
① 生物分布研究：a、b、c、d各组荷瘤裸小鼠分别由腹腔注射紫杉醇（0.2mg/ml）、顺铂（0.1mg/ml）、紫杉醇/顺铂（0.2mg/0.5ml，0.1mg/0.5ml）、生理盐水（1ml），分别于治疗后1天、2天，由各亚组中随机选取3只荷瘤裸小鼠，分别由尾静脉注射相应的显像剂18F-FLT（T组）和18F-FDG（G组）7.4 MBq（0.2mCi）/0.2ml，60分钟后，按注射顺序分别眼球取血，断颈处死小鼠，并迅速分离其肿瘤、心、肝、脾、肺、胃、小肠、肾、骨、肌肉等脏器、组织，生理盐水洗涤后粘干、称重、测量放射性计数，并计算各脏器的每克组织百分注入活度（％ID/g）及肿瘤与正常组织的放射性摄取比值（T/NT），并进行统计学分析。
② Micro PET/CT显像：a、b、c组荷Lewis肺癌C57BL/6小鼠分别由腹腔注射紫杉醇（0.3mg/ml）、顺铂（0.1mg/ml）、生理盐水（1ml），治疗后1天、2天分别行Micro PET/CT显像：各组小鼠分别由尾静脉注射相应的显像剂（18F-FLT；18F-FDG）18.5 MBq（0.5mCi）/0.2ml，55min后，按5ml/Kg体重腹腔注射质量分数为10％水合氯醛进行麻醉，然后按注射先后顺序分别行Micro PET/CT显像，观察各组肿瘤组织摄取显像剂的情况。
③ 病理学检查：取各组荷人A549肺腺癌BALB/C裸小鼠瘤体的一部分，用4％多聚甲醛固定，48小时后，石蜡包埋，行常规HE染色及免疫组化染色测定肿瘤组织增殖细胞核抗原（PCNA）的表达情况，并与相应小组的生物分布数据（％ID/g和T/NT值）行相关性分析。
结果：
1.生物分布研究:
① 药物治疗后各组肿瘤组织对18F-FLT及18F-FDG的摄取情况。结果说明单药化疗后1天，肺癌组织对18F-FLT的摄取即发生显著变化，而对18F-FDG的摄取则无明显改变，因而18F-FLT在监测这类药物的治疗反应方面早于18F-FDG；TP（紫杉醇联合顺铂）方案化疗后1天，肿瘤组织对18F-FLT和18F-FDG的摄取均明显降低，这说明TP方案治疗肺癌后，早期的治疗反应可用18SF-FLT或18F-FDG来监测。
② 对治疗后1天组中的c组，2天组中的a、b、c各组肿瘤组织对18F-FLT及18F-FDG摄取的减少值（18F-FLT：0.84±0.06，0.68±0.03，0.95±0.08，1.25±0.06：18F-FDG：0.47±0.14，0.16±0.22，0.23±0.16，0.92±0.14）分别进行比较，结果显示差异均有统计学意义（p<0.05），这说明紫杉醇、顺铂或TP方案化疗后，肺癌组织对18F-FLT摄取的变化程度高于18F-FDG，间接说明在监测治疗反应方面，18F-FLT优于18F-FDG。
③ 对d组肿瘤组织摄取18F-FLT及18F-FDG的程度（％ID/g）行独立样本比较的t检验，结果显示，差异有统计学意义（p<0.01），这说明肺癌组织对18F-FIT的摄取低于18F-FDG，这与国内外研究结果一致。
2.Micro PET/CT显像：
药物治疗后1天，a、b、c各组荷Lewis肺癌C57BL/6小鼠Micro PET/CT显像示，各18F-FLT组荷瘤小鼠腹部有较多放射性核素分布，胸部则较少，各肿瘤组织均呈环形、强弱不等核素浓聚影像，中心为不规则放射性核素分布缺损区，其中b组肿瘤组织外缘核素浓聚区可见一线性中断，亦呈核素分布缺损区。c组肿瘤显影最清晰，核素浓聚较强，a、b组肿瘤组织对18F-FLT的摄取程度稍弱于c组肿瘤组织。同机CT图像显示，上述肿瘤部位呈不规则异常密度影，形态不规则，轮廓明显向外突出，与周围组织分界欠清晰，且肿瘤组织中心密度低于四周。
药物治疗后2天，Micro PET/CT图像显示清晰，a、b组荷瘤小鼠胸部（主要是胸壁，特别是肋骨）可见较多核素浓聚，而肿瘤组织影像则较模糊，轮廓显示不清，仅周缘可见轻微的核素浓聚，且与对照组比较明显变淡，肿瘤中心呈核素分布缺损区。同机CT图像显示上述肿瘤部位仍呈不规则异常密度影，其大小、形态与治疗后1天比较未见明显改变。
各18F-FDG组荷瘤小鼠行Micro PET/CT显像示，图像显示清晰，各肿瘤组织周缘可见明显核素浓聚，且薄厚不均，中心呈不规则核素分布缺损区。a、b组荷瘤小鼠经药物治疗后，肿瘤组织显影仍较清晰，其对18F-FDG的浓聚程度与c组比较，无明显差异，这与生物分布研究结果基本一致。同机CT图像显示肿瘤部位呈不规则异常密度影，形态不规则，中心呈低密度区。
3.免疫组化染色测定PCNA标记指数:
荷瘤裸小鼠经药物治疗后，各肿瘤组织PCNA标记指数，d组最高（49.67±1.528），其次是a组（1天：42.00±1.00；2天：36.67±1.52），b组（1天：28.67±1.528；2天：24.00±1.00），c组最低（1天：23.33±1.528；2天：20.00±1.00），统计学分析显示，a、b、c三组与d组之间差异有统计学意义（p<0.01），这说明紫杉醇、顺铂或二者联合应用，对肺癌细胞的增殖活性有抑制作用。1天与2天相对应小组间比较，差异亦均有统计学意义（p<0.01），这说明随着药物作用时间的延长，其抗增殖活性的作用也随之增加。
PCNA标记指数与肿瘤组织对18F-FLT和18F-FDG的摄取（％ID/g）及T/NT（T/L、T/M）之间行相关分析，结果显示PCNA的表达与18F-FLT组肿瘤组织的％ID/g、T/L、T/M间有良好的相关性（r=0.905，p<0.01；r=0.935，p<0.01；r=0.936，p<0.01），与18F-FDG组肿瘤组织的％ID/g及T/NT（T/L、T/M）之间也具有相关性（r=0.687，p<0.01；r=0.787，p<0.01；r=0.777，p<0.01），但弱于18F-FLT。
结论：
1.紫杉醇、顺铂单独作用于荷瘤小鼠后，肿瘤组织对18F-FLT摄取的变化早于18F-FDG，说明18F-FLT在监测肿瘤治疗反应的时间方面早于18F-FDG。
2.紫杉醇与顺铂联合方案（TP）作用于荷瘤小鼠后，肿瘤组织对18F-FLT的摄取发生明显变化，且变化程度高于18F-FDG，说明18F-FLT可用于非小细胞肺癌一线化疗方案（TP方案）早期治疗效果的监测，且优于18F-FDG。
3.肺癌组织对18F-FLT的摄取程度明显低于18F-FDG。
4.肺癌组织对18F-FLT的摄取与PCNA标记指数之间具有良好的相关性，且优于18F-FDG。