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当前癌症已成为全球死亡率的主要原因,每年数十亿美元被用于研究如何来治愈癌症或者改善癌症治疗的医疗水平。小分子靶向药物是近年来在细胞生物学和信号转导通路研究的基础上开发的化学合成药物。新型低毒分子靶向药物已经显示了良好的治疗肿瘤的效果,可以确信,必将会取代传统的化疗药物。利用计算机辅助药物设计,我们能基于相应的靶点更快的设计出具有较高特异性和功效的化合物,以及具有良好的药代动力学疗效、功能特性和机制的化合物,这些方法都导致了发现抗癌药物效率的大幅度提高,肿瘤药物学研究相比之前的盲目性,要变得更加的科学。肿瘤药物学研究相比之前的盲目性,要变得更加的科学。本文通过计算机辅助药物设计的方法以及天然药物小分子骨架为参考,设计合成了五类以抗肿瘤药物小分子为母核的,结构新颖的抗肿瘤化合物。并对所合成的化合物抗肿瘤活性进行了测试和分析,为今后设计出活性更好,副作用更小的抗肿瘤化合物提供了基础。研究内容主要包括以下几部分:第一章抗肿瘤药物分子生物学的研究进展主要综述了肿瘤发生的机理,目前治疗肿瘤的一些方法以及化学药物在治疗肿瘤过程其起到的重要作用,并介绍了目前比较快捷设计结构新颖且具有靶向性的药物小分子工具——计算机辅助药物设计。第二章三芳基丙烯酰胺类微管蛋白抑制剂的设计合成及其活性研究通过计算机辅助药物设计的方法,设计了一类以苯乙酰胺为母核的微管蛋白抑制剂分子。通过以取代苯甲醛1和取代苯乙酸2为原料,得到丙烯酸类中间体3,再在缩合剂的缩合作用下与取代苯胺反应,形成酰胺键,得到了一系列结构新颖的苯乙酰胺类微管蛋白抑制剂4,并对其生物活性进行了测试和分析,发现其中化合物4h具有较好的抗肿瘤活性(IC50[A549]=8.9 μM,IC50[SKNMC]=6.4μM,IC50[SK-OV-3]=5.3μM)。第三章新型VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂的设计合成及其活性研究通过计算机辅助药物设计的方法,设计了两类VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂。(1)以取代的苯甲酸1和甲酰胺为原料,先合成得到中间体2,再通过发烟硝酸进行硝化反应,得到喹唑啉酮中间体3,再与取代苯胺4发生亲核取代反应,得到中体5,在H2作用下,通过Pd/C催化,将硝基还原成氨基,得到中间体6,然后再与苯基异氰酸酯7反应,得到了一系列结构新颖的喹唑啉酮类VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂8,并对化合物进行了抗肿瘤活性测试,其中化合物8e(IC50=6.10 μM)和81(IC50=6.39 μ4)对Hela细胞表现出了较好的细胞毒活性。(2)从原料邻苯二胺1出发,通过与1,4-二溴-丁二酮2进行环化反应,生成具有喹喔啉母核的中间体化合物3,再与苯酚类物质4进行亲核取代反应,得到一系列结构新颖的以喹喔啉为母核的VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂5,并对化合物进行了抗肿瘤活性测试,其中化合物5i和Sn对OVCAR8细胞表现出了较好的活性,在10μM的浓度下,其抑制率分别为57.15%和53.69%。第四章多环噁二唑类杂环化合物的多样性导向合成及抗肿瘤活性研究(1)发展了以邻氯苯甲醛肟或氯代甲醛肟1和取代吲哚醌2为原料,不需要使用任何金属催化剂,在比较温和的反应条件下,仅通过一步反应就能以较高的产率获得结构新颖的1,2,4-噁二唑并吲哚酮类抗肿瘤化合物,并完成了部分化合物的抗肿瘤活性测试,其中化合物3a(IC50[OVCAR8]=3.65μM)和3e(IC50[SKOV3]=0.79 μM)表现出了较好的抗肿瘤活性。(2)发展了用邻氯苯甲醛肟和2-氯代苯并咪唑或2-氯-4-硝基咪唑反应,仅通过一步反应,就能实现新型咪唑并1,2,4-噁二唑杂环骨架的构建的新方法,我们对此类结构新颖的化合物进行了抗肿瘤活性测试和分析,部分化合物表现出了优异的抗肿瘤活性,其中化合物4y在10 的浓度下,对NCI/ADR-RES肿瘤细胞的抑制率达到了 90.83%。