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整合酶是HIV-1病毒复制的关键酶，并且在哺乳动物中没有类似酶，因此整合酶成为富有前景的抗病毒药物设计的新靶标。
我们应用一种新颖的“序列漫步”结合“热点”的设计方法，基于整合酶的关键残基设计了一系列多肽片段，其序列包含保守氨基酸和对酶活性重要的氨基酸，用于发现具有强效抑制HIV-1整合酶催化功能的活性多肽，并考察蛋白与蛋白或蛋白与核酸之间的相互作用。
运用该策略，我们获得了两个多肽片段15(代码NL-6)和18(代码NL-9)，这两个多肽具有较好的抑制整合酶3’加工和链转移的活性，我们推测这两个衍生于整合酶序列本身的HIV-1整合酶抑制剂是通过竞争性抑制整合酶的聚合来发挥抑制作用的。以这两个活性多肽为先导化合物，我们进行了系统的构效关系研究。首先我们对先导化合物进行结构和构象方面的初步考察，包括：丙氨酸扫描，个别氨基酸取代，序列截断。其中，六肽化合物53(NL-6-5)显示与母体十二肽15(NL-6)相当的生物活性。构象方面的研究包括多肽骨架修饰，合成了全D-氨基酸构型的镜像异构体、逆序列类似物以及逆序列全D构型氨基酸的异构体，发现15的逆序列全D构型氨基酸的异构体60(RDNL-6)较15(NL-6)的3’加工抑制活性提高六倍，其螺旋度提高可能是活性提高的一个主要构象因素。
在此基础上，我们进行了α-螺旋构象限制的化合物的设计合成，在多肽序列中间位置插入α，α-二取代氨基酸和边链环合的类似物，其中73(NLH-5)和74(NLH-6)螺旋度得到了提高，其对整合酶的3’加工功能的抑制活性也较NL-6提高了两倍多。
基于设计的多重配体(Designed Multiple Ligand)的概念，我们将小分子的选择性整合酶链转移抑制剂与我们的活性多肽结合，旨在得到同时靶向整合酶催化过程多步骤的抑制剂，进一步提高活性。果然，共缀物对整合酶的3’加工抑制活性和链转移抑制活性均得到较大提高，其中，15(NL-6)与二酮酸连接形成的共缀化合物83(NLM-1)3’加工抑制活性比多肽母体化合物提高了四倍多，IC50为4.7μM，成为新类型的HIV-1整合酶抑制剂。
本论文第一次系统研究了基于HIV-1整合酶序列的多肽抑制剂的活性和构效关系，揭示了α-螺旋构象是提高多肽抑制剂活性的重要因素，并设计合成了小分子二酮酸与活性多肽的共缀物，显示多重抑制整合酶催化功能的效果。这些工作为发展非肽类的新结构HIV-1整合酶抑制剂作为抗艾滋病候选药物提供了很好的先导化合物和一些重要的结构信息。