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FOXO3a是重要的转录因子，它可以通过调节一系列参与细胞周期调控、细胞凋亡、DNA损伤修复、细胞分化、葡萄糖酵解以及寿命控制等相关基因的表达，进而决定细胞命运。同时，FOXO3a还是细胞应答氧化应激重要的转录因子，MnSOD是其重要的下游基因，可以通过清除氧自由基来保护细胞免受氧化损伤。
在本研究中，我们主要探讨的是低氧信号通路中的关键调控因子VHL对FOXO3a的调控。通过免疫共沉淀和GST-pulldown，表明VHL可以与FOXO3a相互结合，并进一步确定了VHL与FOXO3a相互结合的区域。FOXO3a作为转录因子，其生物学功能的发挥是依赖于其转录活性的。我们选取FOXO3a经典的下游基因MnSOD、p27、Gadd45α作为报告基因，荧光素酶和免疫印迹实验表明，VHL能调控FOXO3a的转录活性，从而调控下游基因的表达。此外，我们还比较了不同VHL疾病相关的突变体对FOXO3a的调控，不同突变体在氧化应激中功能的差异，为了解VHL的作用方式，以及不同突变体导致不同肿瘤的分子机制，提供了重要的线索。
尽管VHL能作为E3泛素连接酶介导HIF-lα的降解，但是研究结果表明，VHL并不影响FOXO3a的蛋白水平，而是通过促进FOXO3a的入核来增强其转录活性。在本研究中，我们还以斑马鱼作为体内模型，进一步探讨VHL调控FOXO3a的生物学功能。
此外，FOXO3a作为一个重要的转录因子，其活性受到多种翻译后修饰的调控。在探讨VHL调控FOXO3a的分子机制的时候，我们发现，FOXO3a存在着Neddylation这一类泛素化修饰，并进一步探讨了这一新的修饰对FOXO3a的调控。
在本研究中，我们结合体内和体外的技术手段，探讨了低氧信号通路中的关键调控因子VHL在氧化应激中的作用，为深入了解VHL的肿瘤抑制功能提供了一个新的方向。此外，研究结果表明，FOXO3a存在着Neddylation这一类泛素化修饰，其转录活性的发挥受到Neddylation的调控，丰富了FOXO3a的调控方式，也进一步加深了对Neddylation生物学功能的认识。