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目的:构建高脂饮食大鼠非酒精性脂肪肝病(nonalcoholicfatty liver disease,NAFLD)模型,探讨胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)、脂质代谢、炎症反应在NAFLD发病机制中的作用;观察非诺贝特对NAFLD大鼠IR、脂质代谢、炎症反应的影响及对NAFLD的疗效,研究其作用机制,为临床上非诺贝特治疗NAFLD提供理论依据。方法:将40只雄性SD大鼠随机分为两组:正常饮食组16只,予以普通饲料喂养;高脂饮食组24只,予以高脂饲料(普通饲料+14%猪油+1%胆固醇)喂养。第8周末两组分别随机处死8只鉴定成模,称为8周正常饮食组(normal diet group 8weeks,NG8w)和8周高脂饮食组(high fat diet group 8 weeks,HG8w)。第9周开始将高脂饮食组剩下的大鼠随机分为2组:12周高脂饮食组(high fat diet group 12 weeks,HG12w)8只及非诺贝特组(Fenofibrate group,FG)8只,正常饮食组剩下的8只称为12周正常饮食组(normal diet group 12 weeks,NG12w),此三组于实验第12周末处死。FG于实验第9-12周以非诺贝特20mg/kg·d灌胃;NG12W和HG12W于实验第9-12周以生理盐水2mL/d灌胃。所有大鼠处死前隔夜禁食并称重,每只大鼠经门静脉取血,离心分离血清,用于测定血清谷丙转氨酶(Alanine aminotransferase,ALT)、谷草转氨酶(Aspartateaminotransferase,AST)、甘油三酯(trigly geride,TG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、空腹血糖(fasting bloodglucose,FBS)、血清胰岛素(fasting insulin,FIns)、游离脂肪酸(free fatty acids,FFAs)、肿瘤坏死因子-α(tumornecrosis factor-α,TNF-α),计算空腹胰岛素抵抗指数(fastinginsulin resistance index,FIRI);游离肝脏并称重,计算肝指数;取小块肝组织剪碎,倒入玻璃匀浆器中匀浆,制成10%的肝组织匀浆,用于测定肝匀浆FFAs、TG、TC含量;取大鼠肝右叶组织病理切片,HE染色,评价肝脏脂肪变性程度。RT-PCR半定量方法测定过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisomeproliferator activated receptor alpha,PPARα)mRNA表达水平。结果:(1)与同期正常饮食组比较,HG8w和HG12w组大鼠体重、肝指数、FIns、FIRI、血清ALT、AST、TG、TC、FFAs、TNF-α水平及肝匀浆TG、TC、FFAs均升高,比较均有统计学差异(均p＜0.05);FG组大鼠的体重、肝指数、FIns、FIRI、血清ALT、AST、TC、FFAs、TNF-α水平及肝匀浆TG、TC、FFAs均较HG12w明显降低、但仍较NG12w升高,比较均有统计学差异(均p＜0.05),FG组的血清TG水平低于HG12w组,比较有统计学差异(p＜0.05),但与NG12w组比较无统计学差异;各组大鼠血糖没有明显变化(均p＞0.05);(2)与同期正常饮食组比较,HG8w和HG12w组大鼠PPARαmRNA的表达水平明显降低,HG12w比HG8w表达水平更低,而FG组大鼠的肝脏PPARαmRNA的表达水平较HG12w组高,而较NG12w组低,比较均有统计学差异(均p＜0.05);(3)肝组织切片HE染色光镜下可见,HG8w大鼠肝脏出现大泡性脂肪变性,HG12w大鼠肝脏大泡性脂肪变性呈弥漫性、伴有炎症细胞浸润,FG组大鼠肝小叶内仍可见肝细胞呈大泡性脂肪变性及气球样变,但脂肪变性程度较HG12w减轻,偶见炎症细胞浸润;(4) PPARαmRNA表达与反映IR、脂质代谢、炎症反应的各项指标呈负相关。结论:1.持续高脂饲料喂养SD大鼠8周可成功构建NAFLD模型。2.非诺贝特对SD大鼠NAFLD有部分治疗作用,为临床应用该药治疗NAFLD提供了理论依据。3.非诺贝特通过促进大鼠肝细胞PPARα的表达来发挥调脂、抗炎、改善IR的作用,从而影响NAFLD的发生发展。