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神经元中错误折叠蛋白的积累，往往可以导致多种神经退行性疾病，包括老年痴呆、帕金森综合症等。细胞中内质网稳态的失衡，导致未折叠和错误折叠蛋白的积累，会引起内质网压力，为了缓解这种不良的环境，细胞启动一系列机制，清除未折叠和错误折叠的蛋白。慢性的内质网应激很早就被认为与神经退行型疾病相关，但是，究竟哪条未折叠蛋白反应通路调控了神经细胞的命运并不十分清楚。本研究以果蝇为模式生物，揭示了内质网应激通路中最为保守的IRE1支路在神经退行性疾病发生和发展中的关键作用。发现在α-Synuclein引起的果蝇帕金森模型中，肌醇依赖酶1(IRE1)被高度激活。在果蝇的视神经细胞中，过表达IRE1能够引起感光细胞排列的错乱，甚至是细胞的死亡。有意思的是，这种死亡方式并不依赖于XBP1信号途径，而是通过JNK信号通路，并且还发现接头蛋白RACK1作为抑制子能够负向调控IRE1通路活性。进一步研究发现，多巴胺能神经元中IRE1的过度激活，能够导致果蝇多巴胺能神经元的死亡，造成果蝇运动能力的损伤，并缩短果蝇的存活寿命。抑制IRE1或者Atg7的蛋白表达则可以减缓由α-Synuclein引起的帕金森症的发展进程。综上所述，IRE1-JNK通路的持续或者过度激活能够导致神经元细胞发生自噬性死亡，提示IRE1通路在帕金森综合症发生和发展中的重要调控作用。