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本论文包括两部分工作：第一部分系统研究非肽类胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1，GLP-1)受体(GLP-1 receptor，GLP-1R)激动剂Boc5的体内抗糖尿病作用并尝试筛选GLP-1R的新型调节剂；第二部分围绕神经调节肽U(Neuromedin U，NMU)受体(NMU receptor，NMU-R)建立分子水平的高通量药物筛选模型，希望通过大规模筛选结合细胞水平的功能验证，寻找NMU-R的非肽类小分子调节剂。
糖尿病是一组由遗传和环境因素相互作用引起的临床综合征，主要有1型糖尿病(Type1 diabetes mellitus，T1DM)和2型糖尿病(T2DM)两种临床类型。其中T2DM是最普遍的糖尿病，主要病理表现为胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能障碍。GLP-1作为一种肠促胰腺素，通过其受体发挥一系列重要的生理功能，从而成为能够治疗T2DM的有效靶点。在前期工作的基础上，本课题研究发现应用Boc5治疗4周后，db/db糖尿病模型小鼠的血糖指标显著改善(糖化血红蛋白及糖耐量正常化)，并伴有体重(脂肪组织)的明显减轻，同时Boc5在剂量依赖性地抑制摄食、延缓胃排空、促进胰岛素分泌和提高胰岛素敏感性等方面也能够模拟GLP-1R肽类激动剂的相似效应。而在同样治疗的正常小鼠中则未观察到上述作用。此外，通过体外活性鉴定，我们获得了一个活性优于Boc5的衍生物，初步的体内实验表明其抑制摄食的效能也高于Boc5；而8139系列化合物的发现则为开发新型非肽类GLP-1R调节剂提供了可能。
NMU是一种C末端结构高度保守的神经肽，广泛分布予胃肠道、泌尿生殖系统和中枢神经系统。大量研究表明，NMU通过作用其受体与很多重要生理过程密切相关，如中枢抑制摄食、维持能量内稳态、调节炎症反应及影响部分肿瘤的发生发展等。因此，NMU-R的调节剂可能在心血管疾病、肥胖症、炎症及相关癌症的治疗方面具有的潜在医学应用前景。我们首先应用亲近闪烁检测技术成功地建立了基于NMU-R1的分子水平高通量药物筛选模型，通过大规模筛选、结构改造及细胞水平功能验证这三步系统的工作，发现了数个对受体具有激动或拮抗活性的小分子化合物。这些非肽类NMU-R调节剂的发现及构效关系研究不仅有助于揭示NMU的作用机制，也为A族G蛋白偶联受体的研究提供了新的思路。