【摘 要】
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第一部分
阿片类药物是目前全球销量最大的药物之一，被广泛用于麻醉、镇痛，并与个体的成瘾性、情绪等密切相关。自从吗啡被发现会抑制神经前体细胞的增殖并导致认知障碍以
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第一部分
阿片类药物是目前全球销量最大的药物之一，被广泛用于麻醉、镇痛，并与个体的成瘾性、情绪等密切相关。自从吗啡被发现会抑制神经前体细胞的增殖并导致认知障碍以来，其机制却一直不明确。
在所有哺乳类包括人类的大脑中均存在成体神经发生，正确的认识阿片类药物对成体大脑中神经前体细胞的影响对于药物的正确利用与研发具有重要意义。在本部分的研究中，我们首先建立了一个体外的神经分化系统来研究药物的作用。在此基础上，我们系统的研究了μ-阿片受体的激动剂DAMGO与拮抗剂Naloxone对神经前体细胞的增殖、分化、凋亡的影响，结果表明DAMGO与Naloxone在体外均能够促进新生神经元的存活。我们研究表明体外神经分化系统对于研究药物的作用及其机理是非常有用的工具，同时预测了μ-阿片受体在影响神经发生的功能上可能利用了非传统的阿片受体通路。
一些阿片类药物能够激活神经元内miR-190的表达并抑制NeuroD1基因，而其生理意义并不清楚。在本部分最后一章，我们通过体内实验证明了miR-190-NeuroD1通路能够导致吗啡与芬太尼的耐药并影响小鼠的学习记忆能力。
第二部分
诱导多能干细胞(iPS)技术不仅对于再生医学、疾病模型建立以及药物筛选等具有巨大的应用潜力;在基础生物学领域，对认识和研究细胞命运的调控也具有重要意义。通过诱导iPS使体细胞重编程的方法与核移植相比，前者花费时间更长并需要更多次数的细胞分裂才能达到，同时有证据表明重编程的效率率与细胞分裂的次数正相关;对这种现象的机制进行探索，必然会深化我们对重编程本质的理解。为了寻找其机制，我们将注意力主要集中于寻找表观遗传与细胞周期的联系。我们的假设是在一定的时间范围内，干扰表观修饰在细胞周期中的遗传可能会有助于重编程。按照这样的思路，在本部分第二章，我们希望通过对细胞周期的操纵来筛选能受到影响的表观遗传基因，我们找到了两个表观遗传调控基因，它们的表达随细胞周期的加快而上调、随细胞周期的抑制而下调;对它们的进一步研究可能为解释重编程与细胞周期的关系、及其与表观遗传的关系提供新的线索。
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