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细胞色素P450(Cytochrome P450，CYP)是一类含亚铁血红素的超家族单加氧酶系，也是人体中主要的药物代谢酶。CYP3A4是最重要的P450亚型之一，负责约50％的临床口服药物的代谢。CYP3A4的结构柔性大，能结合不同大小和类型的配体，其催化机制复杂，这给基于CYP3A4的研究带来了挑战。芳香化酶(aromatase)也称CYP19A1，是人体内雌激素生物合成的关键限速酶，可以把雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇。环境中的化合物如果与芳香化酶结合（激活或抑制），可以干扰体内雌激素与雄激素的水平，从而导致不良后果，如组织或器官增殖、诱发癌症等。因此，芳香化酶结合物(binders)作为体内激素的内分泌干扰物对体内激素产生重要影响。本论文利用分子对接、分子动力学、虚拟筛选等计算机辅助药物设计方法，对配体在CYP3A4别构位点的结合构象动力学进行了详细分析，并进一步基于别构位点发现CYP3A4的新型抑制剂;此外，利用多种机器学习方法针对芳香化酶相关的内分泌干扰物进行了计算预测研究，得到了多个芳香化酶结合物与非结合物(non-binders)的分类预测模型。 论文第一章概述了计算机辅助药物设计的基本理论和主要方法，着重介绍了本论文中用到的分子对接、分子动力学模拟、虚拟筛选以及化学信息学相关的方法。 论文的第二章综合运用分子对接、分子动力学模拟、虚拟筛选以及人肝微粒体和重组CYP3A4酶水平抑制实验方法，详细分析了结合在CYP3A4别构位点的配体构象动力学，并基于该别构位点发现新的CYP3A4抑制剂。通过分子对接和多个分子动力学模拟优化，得到了稳定的复合物体系。用MM-GBSA方法计算了体系的结合自由能，所得结果与分子动力学模拟所选出的体系一致。通过结合自由能分解，表征了对小分子配体黄体酮结合起重要作用的残基。最后，我们以选出的稳定体系的平衡结构为受体模型，结合商业Enamine小分子数据库进行基于结构的虚拟筛选，最终挑选了11个化合物进行生物活性测试。实验结果表明，有3个化合物在细胞和酶水平上的IC50值均小于10μM，其中1个化合物IC50值小于1μM。这些研究为进一步理解小分子配体在CYP3A4别构位点的动力学行为以及设计新型CYP3A4抑制剂提供了重要信息。 论文的第三章主要采用六种机器学习方法以及组合分类器策略，采用八种分子指纹，基于Tox21高通量测试的数据集和文献中收集的小分子化合物数据集，构建了多个芳香化酶结合物与非结合物分类预测模型。根据十倍交叉验证的结果，选出预测准确率较好的模型进行外部验证集的验证，结果表明，利用单分类器建模时预测结果最好的是Pub-SVM模型（其测试集的准确率为0.82，外部验证集的预测准确率为0.86）;采用组合分类器策略，得到的最优模型是Mac-CC，其测试集的准确率为0.84，外部验证集的预测准确率为0.91。同时，采用信息增益和子结构频率分析方法，对数据集中化合物的结构进行分析，得到了一些能够表征芳香化酶结合物结构特点的警示子结构，如含酮、共轭三键、内酯和含氮的衍生物。我们构建的模型可以用于快速表征可能的芳香化酶结合物与非结合物。 论文的第四章对全文进行总结。