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研究背景妊娠期高血压疾病是妊娠期妇女所特有而又常见的全身性疾病,以妊娠20周以后出现高血压、蛋白尿为特征,子痫前期是妊娠期高血压疾病的严重类型,并伴有全身多脏器的损害,严重者可出现HEELP综合征、胎盘早剥、脑出血、肺水肿、抽搐、昏迷、心肾功能衰竭、弥散性血管内凝血、胎儿生长受限等,甚至发生母婴死亡,孕产妇死亡率4.2/10万。流行病学调查结果显示,目前我国发病率9.4%,国外报道7%-12%,子痫前期的发病率约为5-10%,患有子痫前期的妇女远期很有可能发展为心血管疾病和肾病病变,迄今为止仍然是母婴发病率及死亡率较高的主要原因。如何有效地预测、诊断、治疗和预防子痫前期,已成为全世界妇产医学界共同关注的问题,也一直以来都是病理产科研究的重点。妊娠期高血压疾病以妊娠期高血压和子痫前期最为常见,大部分患者妊娠前并无高血压病史,发病时通常以血压升高和(或)尿蛋白阳性为主要表现。由于血压受外界因素干扰较大,所以蛋白尿就成为衡量病情严重程度的重要指标。蛋白尿的出现标志着肾脏的损伤,肾脏作为子痫前期疾病受累最为显著的器官之一,对肾脏功能及尿液相关生化指标的检测分析对于指导子痫前期治疗有着重要意义。有文献报道,尿蛋白水平是胎儿及孕妇预后的相关指标。肾脏是人体重要的排泄器官,白蛋白是体内体液中所占比例最多的一种蛋白质,其分子量为69000D,且又是能通过肾小球滤过膜最小的一种蛋白质,其滤过的白蛋白在近曲肾小管几乎被完全重吸收,故正常情况下尿中是无法检测到白蛋白的,在各种致病因子的作用下,肾小球滤过膜和肾小管发生结构与功能损伤,使尿液中蛋白质浓度升高,形成蛋白尿。正常妇女妊娠期因肾小球滤过率(GFR)和肾血流量(RPF)的增加会出现生理性蛋白尿,一般情况下不超过300mg/天,妊娠期高血压疾病患者因全身灌流量减少,肾血管痉挛,导致GFR和RPF下降,进一步造成肾功能损害,使尿液中排泄的蛋白质增多,形成病理性蛋白尿。蛋白尿的多少及尿蛋白的类型与妊娠期高血压疾病严重程度间存在明显相关性,随着病情加重,由选择性蛋白尿转变为非选择性蛋白尿,提示有不同程度的肾小球损伤或肾小球和肾小管混合性损伤。当前临床上尿蛋白的测量主要以24小时尿蛋白为主,但是测定存在操作费时,尿液标本保存、处理过程复杂,标本采集不标准,干扰因素多,患者依从性不佳等缺点,而且因为尿液标本中可能混有阴道分泌物等杂质,受此干扰因而出现假阳性的检验结果,并且妊娠期高血压疾病的病情变化多端,各个阶段可能进展迅速,患者的病情在一天内就可能出现不可预料的波动和恶化,但是24小时尿蛋白定量至少需要耗费24小时甚至48小时才能够得出结果从而藉此判断患者的病情,所以临床医生需要一个更加灵敏、快速的指标对疾病的严重程度进行初步评估和判断,以便对高危及危重患者给予更加及时的诊断和治疗。微量蛋白尿,又称为蛋白尿或微量白蛋白尿,是指尿蛋白排泄率在(30-300mg)/24 h之间。既往文献表明,微量蛋白尿是反映肾脏早期血管内皮功能障碍的敏感指标。有学者认为,子痫前期出现大量尿蛋白前,会经历微量蛋白尿过程,因此尿微量蛋白水平可能是早期诊断子痫前期的有效指标。由于肾脏白蛋白排泄率有时间差异,同时尿液浓度以及尿量等因素可能影响尿蛋白的检测结果,但是人体的每日内生肌酐排泄率是相对恒定的,因此利用随机尿样检测尿白蛋白/肌酐比值近年来广泛在临床各领域用于对尿蛋白水平的评估。因为随机尿白蛋白单项检测结果不能精确反映24小时的尿蛋白排泄率,而检测尿肌酐消除了尿液浓度以及时间等因素对尿标本检测的影响,所以测定随机尿白蛋白/肌酐比值的方法能较为准确地反映24 h尿蛋白排泄状态,具有简单、方便、省时、患者依从性好等优点,目前在临床各个领域广泛用于检测肾脏疾病的尿液蛋白定量。新西兰及澳大利亚妇产科学会明确推荐使用随机尿白蛋白/肌酐比值代替24小时尿蛋白定量用于妊娠期高血压疾病包括子痫前期的诊断。美国糖尿病协会在2011年推出的《糖尿病标准治疗指南》中明确提出了把尿白蛋白/肌酐比值用于糖尿病肾病患者的尿蛋白检测,而美国肾脏病协会早在2002年发布的《慢性肾脏病与透析临床实践指南》中就明确提出了推荐将尿白蛋白/肌酐比值用于替代24小时尿蛋白定量作为检测尿蛋白排泄量的方法。美国抗高血压联盟和加拿大妇产科学会更详细规定了尿白蛋白/肌酐作为诊断标准的参考值,他们把24h尿蛋白定量>300 mg或随机尿白蛋白/肌酐比值>30mg/mmol作为诊断子痫前期标准之一。我国目前尚无多中心大样本的研究。由于子痫前期病因不明确,病情可能迅速进展并恶化,子痫前期首发症状往往并无特异性,可能仅表现为单纯高血压或单纯蛋白尿,有些重症患者可能仅表现为实验室检验指标异常,譬如低蛋白血症,高尿酸血症、高脂血症等亚临床阶段的表现,更有部分患者重症发病前并无高血压或蛋白尿的临床表现,使临床医生早期对病情的判断造成困难。如何建立一种子痫前期的早期预测和诊断方法,已成为子痫早期预防和治疗的关键环节。本课题选择2012年12月至2013年12月在小榄人民医院就诊及住院分娩的妊娠期高血压疾病孕妇584例次,同期门诊产前检查及住院分娩的正常单胎孕妇2125例,追踪妊娠结局,其中87例发生妊娠期高血压疾病。通过分析随机尿白蛋白/肌酐比值及与24小时尿蛋白定量之间的关系,以期发现其在妊娠期高血压疾病中的诊断及预测价值,旨在为妊娠期高血压疾病的早期预测、病情监测、预后估计提供一种简单便捷可靠的检测方法。从本研究出发,可通过检测随机尿白蛋白/肌酐比值、血尿常规、白蛋白、血尿素氮、肌酐、血糖、血脂值判断病情,预测妊娠期高血压疾病的发生发展。进一步研究可以扩大样本量,在多中心选取孕妇,找到一条经济可行的可以提高诊断识别预测妊娠期高血压疾病的方法。本文分二章,分别阐释如下：第一章随机尿白蛋白/肌酐比值在正常妊娠及妊娠期高血压疾病妇女不同孕周的变化特点及临床意义1.目的：测定不同孕周正常孕妇及妊娠期高血压疾病孕妇的随机尿白蛋白/肌酐比值,分析比值随着孕周增加及妊娠期高血压疾病病情程度加重的变化特点,探讨其在妊娠期高血压疾病中的预测和诊断价值。2.方法：选择在我院就诊及住院分娩的妊娠期高血压疾病孕妇584例,同期在我院产前检查及住院分娩的正常单胎孕妇2125例。其中妊娠期高血压患者169例,轻度子痫前期患者205例,重度子痫前期患者173例,慢性高血压患者37例,以后发生妊娠期高血压疾病的正常孕妇87例,无病理妊娠结局的正常孕妇2038例。所有正常孕妇及妊娠期高血压疾病各组孕妇分别按孕周20周前,20-27+6周,28-35+6周,36周后分组。所有孕妇测定随机尿白蛋白/肌酐比值。3.结果：(1)子痫前期组高于其他各组,重度组高于轻度组,轻度组高于其余各组,差异有统计学意义；正常组低于其他各组,差异有统计学意义；妊娠期高血压组、慢性高血压组、以后高血压组之间无显著性差异。(2)重度子痫前期组中孕期显著高于晚孕期,差异有统计学意义：正常组晚孕期显著高于中孕期；以后高血压组,妊娠期高血压组,慢性高血压组,轻度子痫前期组不同孕期无显著性差异。(3)子痫前期组在不同孕期均随病情程度加重而显著增高,表现在轻重度组之间及与其他各组之间,差异有统计学意义。妊娠期高血压组,慢性高血压组,以后高血压组之间在不同孕期均无显著性差异。正常组在不同孕期均显著低于以后高血压组,差异有统计学意义。第二章随机尿白蛋白/肌酐比值在妊娠期高血压疾病中的预测和诊断价值1.目的：测定正常孕妇及妊娠期高血压疾病孕妇的随机尿白蛋白/肌酐比值、24小时尿蛋白定量及其他生化指标,分析随机尿白蛋白/肌酐比值与24小时尿蛋白定量及其他化验指标的相关性,探讨随机尿白蛋白/肌酐比值在妊娠期高血压疾病中的预测和诊断价值。2.方法：随机选择在我院产前检查的正常单胎孕妇,追踪妊娠结局,87例发生妊娠期高血压疾病,剔除发生其他合并症及并发症者后纳入2038例正常妊娠妇女。选择同期在我院就诊及住院分娩的妊娠期高血压疾病孕妇584例,其中妊娠期高血压患者169例,轻度子痫前期患者205例,重度子痫前期患者173例,慢性高血压患者37例。所有孕妇测定随机尿白蛋白/肌酐比值、血尿常规、肝肾功能、空腹血糖、糖化血红蛋白,尿蛋白异常者测定24小时尿蛋白。所有妊娠期高血压疾病孕妇测定随机尿白蛋白/肌酐比值、24小时尿蛋白定量、血尿常规、凝血功能、肝肾功能、空腹血糖、糖化血红蛋白、血胰岛素、C肽、血脂。比较各组随机尿白蛋白/肌酐比值、24小时尿蛋白定量及各项辅助检查的差异,对随机尿白蛋白/肌酐比值与24小时尿蛋白定量及各项辅助检查进行双变量相关分析,Losigtic逐步回归分析确定以后发生妊娠期高血压的独立危险因素,受试者工作曲线(ROC)分析随机尿白蛋白/肌酐比值预测和诊断妊娠期高血压疾病的敏感度和特异度,ROC曲线下面积得出随机尿白蛋白/肌酐比值预测和诊断妊娠期高血压疾病的最佳诊断值。3.结果：(1)以后发生妊娠期高血压组比正常妊娠组随机尿白蛋白/肌酐比值、年龄、血糖、尿素氮、肌酐、糖化血红蛋白显著增高,白蛋白、总蛋白、红细胞显著降低,差异有统计学意义。两组之间24h尿蛋白定量无明显差异。(2)重度子痫前期组比其他病理组随机尿白蛋白/肌酐比值、24小时尿蛋白定量、尿素氮、肌酐、尿酸、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇显著增高,血小板、白蛋白、总蛋白显著降低,差异有统计学意义；轻度子痫前期组比妊娠期高血压和慢性高血压组随机尿白蛋白/肌酐比值、24小时尿蛋白定量、尿酸显著增高,白蛋白显著降低,差异有统计学意义。(3)二分类Losigtic回归分析显示年龄、孕周、随机尿白蛋白/肌酐比值、红细胞、血糖、肌酐、总蛋白是以后发生妊娠期高血压疾病的独立危险因素。(4)双变量相关分析显示在妊娠期高血压前期随机尿白蛋白/肌酐比值与24小时尿蛋白定量呈正相关,r=0.37,P=0.002;与其他生化指标无相关性。在妊娠期高血压疾病组随机尿白蛋白/肌酐比值与24小时尿蛋白定量、尿素氮、肌酐、尿酸、D二聚体、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇呈正相关,r分别为0.94,0.37,0.35,0.61,0.12,0.33,0.31,P值分别为<0.001,<0.001,<0.001,<0.001,0.003,<0.001,<0.001：与白蛋白、总蛋白、血小板呈负相关,r分别为-0.46,-0.40,-0.12,,P值分别为<0.001,<0.001,0.003。(5)随机尿白蛋白/肌酐比值在预测以后发生妊娠期高血压疾病的ROC曲线下面积为0.787,敏感度0.78,特异度0.63,最佳值为1.46 mg/mmol。随机尿白蛋白/肌酐比值诊断妊娠期高血压的ROC曲线下面积为0.823,敏感度0.89,特异度0.61,最佳值为1.44mg/mmol；轻度子痫前期的ROC曲线下面积为0.988,敏感度0.97,特异度0.96,最佳值为10.48mg/mmol；重度子痫前期(24h尿蛋白≥2g)的ROC曲线下面积为0.978,敏感度0.97,特异度0.88,最佳值为39.84mg/mmol；重度子痫前期(24h尿蛋白≥5g)的ROC曲线下面积为0.973,敏感度0.95,特异度0.87,最佳值为94.91 mg/mmol。结论(1)有发生妊娠期高血压疾病倾向的孕妇在中孕期随机尿白蛋白/肌酐比值即开始升高,子痫前期患者发病早、病情重者随机尿白蛋白/肌酐比值更高。建议中孕期开始定期监测随机尿白蛋白/肌酐比值,早期发现有发病倾向的高危孕妇。(2)随机尿白蛋白/肌酐比值在妊娠期高血压疾病前期与24小时尿蛋白呈正相关,较尿常规及24小时尿蛋白定量更敏感,可早期预测妊娠期高血压疾病的发生。(3)随机尿白蛋白/肌酐比值在妊娠期高血压疾病中与24小时尿蛋白呈高度正相关,可用于诊断妊娠期高血压疾病及判断病情严重程度。