【摘 要】
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由于广谱杀菌剂的长期大规模使用,多重耐药性问题日益突出。有大量研究已表明广谱杀菌剂的滥用造成了超级细菌的产生,并且新型广谱杀菌剂的研发已不能解决多重耐药菌所引发的问题,甚至会增加耐药性出现的概率。因此,新型选择性杀菌剂的开发已成为关注热点。本研究利用致病菌的自身生长特点,提出一种基于外源代谢物的新型选择性杀菌剂优化设计方案:将先导药物与致病菌的特异性外源代谢物相结合,通过前药设计原理进行有机合成,
【基金项目】
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中央高校基本科研业务费专项（2662018JC035）；
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由于广谱杀菌剂的长期大规模使用,多重耐药性问题日益突出。有大量研究已表明广谱杀菌剂的滥用造成了超级细菌的产生,并且新型广谱杀菌剂的研发已不能解决多重耐药菌所引发的问题,甚至会增加耐药性出现的概率。因此,新型选择性杀菌剂的开发已成为关注热点。本研究利用致病菌的自身生长特点,提出一种基于外源代谢物的新型选择性杀菌剂优化设计方案:将先导药物与致病菌的特异性外源代谢物相结合,通过前药设计原理进行有机合成,获得特定菌体可选择性吸收的目标化合物,从而开发出能被致病菌所特性吸收的新型选择性杀菌剂。本文选取水稻黄单胞菌（Xanthomonas oryzae,XOO）为研究对象,采用上述选择性杀菌剂的优化设计方案,进行了XOO新型抑制剂的设计、合成与活性研究。首先,基于Elhanan等人研究获得具有一定置信水平的XOO外源代谢物数据集合;利用超几何检验的方法和外源代谢物结构特点,筛选得到32种易于改造的XOO特异性外源代谢物;选取其中的代谢物对羟基苯乙胺（Tyramine）,对XOO进行生长曲线测定,实验结果表明Tyramine对XOO的生长有较大的影响。其次,利用Tyramine与先导药物木犀草素（M）、稻瘟灵（D）采用前药原理进行结构相连,设计出了MB与DB两种目标化合物,并进行了有效的有机合成。最后,对目标化合物进行了抑菌活性试验,同时选择金色葡萄球菌、大肠杆菌、小麦赤霉菌进行了选择性抑制试验,结果显示各个化合物对XOO的半抑制浓度(IC50)分别为:M(IC50=0.5953 mmol/L)、MB(IC50=0.0484 mmol/L)、D(IC50=0.6902 mmol/L)、DB(IC50=0.1757 mmol/L),其中MB相对于M药效提高了12倍,DB相对于D药效提高了3.9倍。实验结果表明,改造后的目标化合物更容易被菌体所吸收,其药效显著优于未改造之前;同时通过将其与致病菌的特异性外源代谢物相拼接,合成的目标化合物MB和DB具备了较强的选择性,可特异性地抑制水稻黄单胞菌的生长。本研究的结果证明了基于外源代谢物的新型选择性杀菌剂优化设计方案的有效性与可行性。通过该方案对化合物的改造可以在提高选择性用药的同时提高杀菌剂的抑菌活性,有效减少药物用量,具有潜在解决药物抗性问题。本研究结果为其他致病菌的选择性杀菌剂改造提供了重要的借鉴意义,为我国新型选择性杀菌剂的研发工作奠定了前期基础。
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