【摘 要】
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细胞自吞噬(autophagy)是真核细胞内被严格调控的通过溶酶体降解细胞内长周期蛋白、错误折叠蛋白、损伤细胞器的一种高度保守的代谢途径，广泛存在于从低等的酿酒酵母到复杂的
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细胞自吞噬(autophagy)是真核细胞内被严格调控的通过溶酶体降解细胞内长周期蛋白、错误折叠蛋白、损伤细胞器的一种高度保守的代谢途径，广泛存在于从低等的酿酒酵母到复杂的哺乳动物体内。细胞自吞噬在细胞应对代谢压力、维持组织和细胞稳态方面具有重要作用。在多细胞生物中，自吞噬的缺失会影响其生长发育、分化以及老化等过程。自吞噬负责降解细胞内受损细胞器和长周期蛋白上起着重要的功能，而泛素蛋白酶体系(Ubiquitin-Proteasome-System，UPS)则负责特异性地降解大多数细胞内蛋白。它是一种高效蛋白降解途径，其生物学作用非常广泛。作为细胞内两大主要降解途径，细胞自吞噬与泛素蛋白酶体系之间的关系目前尚未得到充分研究的。 我们以人脑神经胶质瘤细胞HTB-148(H4)为原型分别建立了H4-GFP-LC3和H4-FYVE细胞株，在这两种稳转株上通过siRNA筛选技术筛选出能够调控细胞自吞噬和自吞噬关键复合物Beclin1-Vps34-Atg14L活性的去泛素化酶USP3。与此同时我们以CRISPR-Cas94系统建立USP3敲除的H4细胞系，并通过蛋白免疫印迹、免疫共沉淀和蛋白质谱技术等进一步研究了USP3调控细胞自吞噬的分子学机理。通过生物信息学分析和蛋白质谱学技术，我们鉴定出在蛋白激酶Akt活化的条件下，USP3蛋白的Serine23位点的氨基酸发生特异性磷酸化。该位点的磷酸化导致USP3的去泛素化酶活性下降，进而导致Beclin1蛋白的降解和细胞自吞噬水平的降低。我们下一步将在细胞水平和动物模型上，进一步深入研究USP3的磷酸化修饰和其调控细胞自吞噬的分子学机理，阐明其相关性。
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