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熊果酸(Ursolic Acid,UA),为五环三萜类化合物,资源广、毒性低、具有广泛的生物活性。有抗肿瘤、抗氧化、抗肝炎、抗炎抑菌、降血脂、抗溃疡等作用,尤其抗肿瘤、抗氧化、抗肝炎作用显著,有望成为这一类新药。近年来,在基础研究、工业化提取分离、现代制剂形式和临床应用方面研究都有了十分重要的进展。 目前,有关熊果酸的制剂研究有利用β-环糊精制成包合物添加于食物中使用,制成冻干粉针剂作为肝靶向制剂以及制备成普通缓释制剂(规格为20mg/片,12小时的缓释)的相关报道,但受到生物利用度低的限制,熊果酸具有的生物活性并未得到充分、广泛的应用。本实验从提高其疗效及安全度,降低血浓峰谷现象,方便病人服药考虑,研制熊果酸纳米亲水凝胶骨架型缓释片,增加其临床剂型。 由于熊果酸属于疏水性药物,因此首先通过固体分散技术最大程度改变其水溶性,将其制成亲水性药物。本论文将 Poloxamer作为载体,采用溶剂-熔融法将熊果酸制成水溶性较好的固体分散体,在0.5％SDS的溶出介质中1h的累积溶出度达到92%,其水溶液的粒径在400nm以内。然后选用HPMC为缓释材料,加入一定比例的淀粉和乳糖作填充剂,采用正交设计法筛选出最佳处方来制备成规格为40mg/片,12小时的纳米缓释片。 首先通过预实验考察影响缓释性能的各项因素,最后确定影响熊果酸缓释片缓释效果的四因素为HPMC用量、粘合剂的种类、淀粉与乳糖比例以及压片硬度。每个因素取三个水平,选用L9(34)表,以熊果酸的释放度为指标进行正交实验,最终确定最佳处方:亲水凝胶骨架材料为HPMC(K100),用量为15%,淀粉与乳糖的比例为1:1,片剂硬度为8kg/mm2。 最优处方确定后,分别考察了制备工艺、释放介质、pH、不同方法、转速等因素对熊果酸缓释片体外释放度的影响。确定了实验室放大生产工艺为等量递增分级过筛;释放条件:介质为0.5%的十二烷基硫酸钠(磷酸盐调节 pH=7.00±0.05),转速为100rpm,方法为转篮法。 依照中国药典2005版二部附录有关要求,确定出可行的质量评价方法进行质量分析,制定出质量标准,并对生产的三批中试制剂进行了质量标准的分析和稳定性考察,为新药申报和工业生产提供了良好的临床前研究基础。 熊果酸纳米缓释片质量分析包括制剂的性状、鉴别、检查、含量测定等方面,其中含量和释放度测定采用高效液相色谱法,经色谱条件摸索和方法学考察,能精密准确地测定样品含量;在此基础上制定了熊果酸缓释片的质量标准;按此质量标准对中试三批制剂进行的质量检查,各项指标均符合要求,体外释放规律拟合符合Higuich方程,12小时累积释放度达90%以上,具有良好的缓释性能。 中试三批制剂稳定性考察包括:影响因素试验(高温、高湿、光照),加速试验和长期试验。影响因素试验结果表明熊果酸纳米缓释片对高温、光照稳定,在高湿条件下释放度略有加快,故在高湿条件下确定包装材料。实验结果显示加速试验和长期试验各项指标均符合要求。 试验结果表明,熊果酸纳米缓释片各项指标均较理想,体外释放具有良好的缓释性能。但是在体内能否得到类似的缓释效果,还有待于进一步试验证明。