论文部分内容阅读
机械生物学是近年来快速发展的学科。主要研究物理相互作用和机械力如何调控细胞和组织的行为。人们逐渐认识到除了我们通常理解的基因和化学因子之外，机械因素，如施加的力、胞外基质(Extracellular matrix，ECM)的机械性质和流体剪切力等严重影响着肿瘤细胞的行为。细胞的收缩张力和感应周围组织的硬度在肿瘤的发展，特别是肿瘤的转移过程中起到非常关键的作用。因此，目前大量的工作主要研究ECM的机械性质对肿瘤转移的影响。肿瘤组织中，除了ECM之外，还有各种基底细胞。转移通常伴随着机械稳态的失衡。机械稳态除了被ECM的机械性质影响之外，同时也受到其它因素的干扰，如肿瘤细胞的机械性质。然而，细胞自身机械性质对肿瘤治疗和转移的影响尚不清楚。 本论文首先合成和筛选了磁性纳米颗粒，并将其优化为力诱导剩磁谱（Force-induced remanence spestrospy，FIRMS）的纳米磁探针。我们发现合成和筛选后的磁纳米颗粒具有较高的剩磁特性、良好的生物兼容性、无机械干扰等特点，可以作为FIRMS的纳米探针。结合测定细胞力学的常用的技术和方法，如原子力显微镜和微柱法，证明了采用纳米磁性探针时，FIRMS可以高灵敏地测定细胞的粘附力和迁移速率。 另外，之前的文献证明，由于长期的紫杉醇治疗肿瘤改变了肿瘤细胞的机械性质，促进了恶性发展。那么，抑制细胞的机械性质能否抑制肿瘤的发展和转移呢？为了验证这一假设，采用FIRMS方法，我们研究了肿瘤光动治疗对细胞力学性质的影响。结果证实了，在纳米光敏剂的光动治疗过程中，可以通过破坏ECM而降低顽固细胞的机械性质，进而增加了光动治疗的敏感性，同时显著抑制了肿瘤的转移。 耐药性的改变主要始发于肿瘤组织中的少量细胞，最终导致抗药性和肿瘤恶性的发展。但是，这些治疗引起的少量抗性细胞如何促进肿瘤转移的机理尚不清楚。通过采用FIRMS技术研究细胞的机械性质，我们证明了少量提高了机械性质的抗性肿瘤细胞可作为机械驱动力快速同化周围敏感细胞，增强敏感细胞的机械性质，进而促进了抗药性和肿瘤的恶性发展。实验结果显示少量的抗紫杉醇的肿瘤细胞(Minority resistant cells，MRCs)作为机械驱动力，通过机械传导蛋白Merlin施加机械力于相邻的敏感细胞(Sensitive cells，SCs)，增加了敏感细胞内肌动蛋白的应力纤维，同时提高了肌球蛋白的活性，使得敏感细胞相继发展为领导细胞继而同化周围的细胞，最终增强所有细胞机械性质而促进耐药性和迁移。我们称这一过程为“机械同化”过程。更加重要的是，我们进一步证明了MRCs不仅通过机械同化的方式提高了相邻SCs细胞的机械力，同时改变了细胞周围环境的机械性质，在体内促进了肿瘤抗药性和转移。由于这一过程中涉及到肿瘤内部的机械异质性，所以这一机理可能存在于肿瘤发展的各个过程，需要进一步的展开研究。验证肿瘤的发展过程中少量细胞的机械力的贡献可帮助我们更加深刻的理解肿瘤的耐药性和转移，指导我们采取更有效的治疗措施。