【摘 要】
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背景和目的鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma,NPC）是头颈部最常见的恶性肿瘤之一,放射治疗（Radiotherapy,RT）是主要的治疗方法。放射性慢性鼻窦炎（radiation-induced chronic rhinosinusitis,CRSr）是 NPC 放疗最常见的副反应之一,目前缺乏有效的治疗手段,严重影响患者的生活质量。既往研究发现,CRSr患者的鼻腔上皮结构
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（No.81873690）；
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背景和目的鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma,NPC）是头颈部最常见的恶性肿瘤之一,放射治疗（Radiotherapy,RT）是主要的治疗方法。放射性慢性鼻窦炎（radiation-induced chronic rhinosinusitis,CRSr）是 NPC 放疗最常见的副反应之一,目前缺乏有效的治疗手段,严重影响患者的生活质量。既往研究发现,CRSr患者的鼻腔上皮结构和功能通常出现广泛的损伤,部分患者可继发鳞状上皮化生（squamous metaplasia,SM）等不可逆的上皮重塑。CRSr的上皮损伤及重塑机制尚未完全清楚,无法开发出有效的精准治疗手段。本研究拟从mRNA和蛋白水平对CRSr的鼻腔上皮损伤和重塑机制进行探讨,从而为CRSr的发病机制研究提供新的思路和理论依据,并为下一步开发干细胞介导的鼻腔上皮再生治疗奠定基础。研究方法本研究分为两部分进行:1.收集39例CRSr患者的下鼻甲（inferior turbinate,IT）和中鼻甲（middle turbinate,MT）以及26例健康对照者下鼻甲的组织活检样本。通过光学显微镜和透射电镜（transmission electron microscope,TEM）评估并比较各组的鼻腔上皮的形态和超微结构;并使用RT-qPCR和免疫荧光染色评估和比较两组的鼻腔上皮纤毛结构标志物、纤毛形成标志物和杯状细胞标志物的表达。2.收集健康对照者28例、慢性鼻窦炎不伴鼻息肉（chronicrhinosinusitis withoutnasal polyps,CRSsNP）患者33例和CRSr患者36例的下鼻甲组织活检样本。通过光学显微镜评估各组鼻腔上皮的重塑情况,并通过免疫荧光染色和RT-qPCR评估及比较各组间鼻腔上皮中干细胞的分化和增殖情况。研究结果1.CRSr患者的鼻腔上皮出现上皮脱落,排列疏松,细胞间隙增加,同时伴有纤毛密度减少。与健康对照者相比,CRSr患者鼻腔上皮中的纤毛结构标志物（Tubulin、DNAH5、DNAI1、RSPH4A）、纤毛形成标志物（FOXJ1、CP110）、杯状细胞标志物（MUC5AC、MUC5B）的mRNA表达水平均显著下调;纤毛结构标志物（Tubulin）、纤毛形成标志物（FOXJ1）、杯状细胞标志物（MUC5AC）的蛋白表达水平也出现显著下调。此外,CRSr患者以上鼻腔上皮相关标志物的表达下调与放疗结束时间长短无显著关系。2.与健康对照者和CRSsNP患者相比,CRSr患者鼻腔上皮中的鳞状上皮化生发生率和p63+Krt5+基底细胞增加,同时伴有纤毛细胞和杯状细胞减少。CRSr患者和CRSsNP患者中Ki67+细胞均较对照组显著增加,但CRSr患者中Ki67+细胞/p63+Krt5+细胞比率明显低于CRSsNP患者。在CRSr患者中,SM上皮中的p63+Krt5+基底细胞较非SM上皮增加,而且SM上皮中的p63+细胞/Krt5+细胞比率显著下降。结论放射治疗可导致鼻腔上皮结构和功能长期受损,是CRSr临床症状迁延不愈的主要原因。放射性损伤的鼻腔上皮更容易出现鳞状上皮化生,p63+Krt5+基底细胞异常增殖是鳞状上皮化生的重要组织学特征,基底细胞的异常增殖可能是CRSr鼻腔上皮发生鳞状上皮化生的重要病理机制。
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