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目的：在全国范围内收集视神经病变的家系,建立mtDNA突变频谱和LHON的资料库.探讨一个携带ND1 G3460A突变汉族家系的Leber遗传性视神经病变(Lebershereditary optic neuropathy,LHON)的临床和分子遗传学特征.
方法：通过与温州眼视光医院,北京中医药大学东方医院和福建医科大学附属第一医院合作建立了家系资料收集的网络.与所有参加者签订了温州医学院伦理道德委员会和辛辛那提儿章医院医学中心委员会认可的知情同意书,采集血样,收集临床和家系资料.筛选一个携带ND1 G3460A位点突变的三代汉族UtON家系,分析其临床表现,遗传特征及分子生物学特点,并对先证者进行详细的眼科学检查和从全血提取线粒体基因组(mtDNA),应用聚合酶链反应技术(PCR)及测序技术检测mtDNA全序列.
结果：共收集了345个视神经病变家系,检测到携带LHON相关原发位点的家系共有129个,其中G3460A突变的家系有4个,G11778A突变的家系有110个,T14484C突变的家系有15个.本论文中家系先证者为典型的LHON临床表现,发病年龄为14岁.对mtDNA测序检查,结果发现ND1 G3460A位点突变阳性,同时还发现了另外47个与剑桥标准参考序列不一样的碱基突变,该mtDNA属于亚洲单体型M7b2.在这所有的突变中,我们发现了2个比较有意义的突变ND5T12811C和tRNAA14693G,这2个突变都位于人、牛、鼠和爪蟾mtDNA高度保守的位点上,其他的碱基突变在进化上不保守.A14693G突变发生tRNA中高度保守位点(P54)上,经过修饰的P54与tRNAs结构的形成和功能的稳定性有关.A14693G突变影响线粒体tRNA的代谢和功能,可能加重了由于原发性突变ND1 G3460A而导致的线粒体功能缺失.
结论：在中国人群中存在三个原发位点突变,并且可使携带者致病,单并不是每个携带者出现UtON症状.本论文中家系为典型的LHON家系,先证者:mtDNA上携带的ND1 G3460A原发位点突变可导致LHON的发生,但并不是所有携带者都出现LHON症状.发生在ND5 T12811C和tRNAA14693G突变可能对该家系中母系成员的发病起修饰作用,在109个正常对照者中未发现tRNAA14693G突变.