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本论文工作包括两部分:第一部分为天然产物雷酚内酯甲醚与雷公藤内酯二醇合成以及雷公藤内酯醇衍生物的构效活性研究;第二部分为碳糖的立体选择性全合成研究。
1.雷酚内酯甲醚与雷公藤内酯二醇合成研究以及雷公藤内酯醇衍生物的构效活性研究
雷公藤(Tripterygium wilfordii Hook F.)是我国拥有的一种资源比较丰富的传统中草药,早期主要用于治疗类风湿性关节炎、慢性肾炎、红斑狼疮和银屑病。
雷公藤内酯醇(Triptolide)和雷公藤内酯二醇(Tripdiolide)是具有三个环氧基团以及一个α,β-不饱和五元内酯环结构的构型独特的松香烷型二萜化合物,是雷公藤植物中公认的主要活性成分,具有明显的抗炎、免疫抑制、抗肿瘤及抗雄性生育等生物活性,自被发现以来,便吸引了众多药物化学家及药理学家的广泛关注。
通过对以往雷公藤内酯醇全合成工作的全而总结,我们以便宜易得的检查酸为原料,经过9步反应,以43％的收率合成了雷公藤内酯醇的重要中间体雷酚内酯甲醚,每步反应都已经成功放大到100克反应底物级别,这对雷公藤内酯醇的工业化生产具有一定的现实指导意义。
借助雷酚内酯甲醚的合成经验,我们设计并首次完成了雷公藤内酯二醇的全合成。以松香酸为原料,我们成功地通过NBS氧化共轭双烯后结合NaClO2氧化立体专一性地同时构筑了C-2β羟基和内酯环,随后再依次构筑三个环氧后便首次完成了雷公藤内酯二醇的全合成,总收率为5.8%。
另外,通过对以往雷公藤内酯醇结构改造与修饰工作的全面总结以及已有构效关系的深入研究,我们设计并合成了四大类新型的雷公藤内酯醇衍生物。首先,我们专门针雷公藤内酯醇的C14-位进行了改造,合成了一系列具有(C14a)羟基的衍生物。其次,为了考察基于雷公藤内酯醇母核中的C9,11β-环氧基团对活性的影响,从雷酚内酯甲醚出发,合成了关键的C7,8-单环氧中间体,在此基础上进一步环氧化得到了三种不同的双环氧异构体。另外,为了考察五元不饱和内酯环对雷公藤内酯醇活性的影响,我们先后设计并合成了呋喃环、一反式内酯环、内酰胺环以及去内酯环雷公藤内酯醇类似物。最后,我们合成了一系列具有顺式A/B环结构的雷公藤内酯醇类似物。
对所合成的这四大类新型雷公藤内酯醇结构类似物,我们进行了抗肿瘤活性方面的测试与评价。通过对药理活性的深入研究,系统全面地总结了结构与活性关系,并且从中发现了若干具有良好抗肿瘤活性的化合物。这些工作对于今后的结构改造和作用机制研究,以及药物开发与应用都具有极为重要的意义。
2.碳糖的立体选择性全合成研究
恩替卡韦足一种具有良好抗乙型肝炎病毒活性的人工合成的五元碳环的核苷,该药由施贵宝公司独家生产,于2005年在美国上市,2006年在中国上市。我们在结合以往国内外五元碳糖合成的经验基础上,从便宜易得的1,3-二醇出发,以1,3-偶极加成反应为关键步骤,经过15步,以29%的收率完成了恩替卡韦的全合成。
1-脱氧野尻霉素(DNJ)足从桑叶分离出来的重要的生物碱类化合物,具有很强的α和β-葡萄糖苷酶以及HIV抑制活性。DNJ的衍生物N-丁基-脱氧野尻霉素(N-Butyl-DNJ)是第一个用于治疗戈谢病(Gaucher病)的氮糖化合物。在结合国内外课题组合成DNJ的经验基础上,我们从L-异丝氨酸出发,以炔烃和α-手性醛的不对称还原偶联反应为关键步骤,经过8步反应,以32%的收率成功合成了DNJ盐酸盐。