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论文主要分为以下几部分：
一.天然产物Laetispicine及其衍生物的合成和抗抑郁活性研究
抑郁症是一类经常反复发作的慢性综合症,对人类日常生活和生产工作有很大的影响,据统计,其一年现患率达到5％,复发率高达85%。抑郁症已经成为严重威胁人类健康与生活的世界性公共卫生问题。
大叶蒟为胡椒科胡椒属植物,其主产地为我国海南省,当地民间长期将之用于活血、消肿、止痛。复旦大学医学院潘胜利教授课题组于2002年从大叶蒟中提取得到了其有效成分大叶蒟素(Laetispicine)。根据报道,在小鼠强迫游泳实验中大叶蒟素体现的抗抑郁强度约为氟西汀的5倍。
本研究以商业来源的胡椒醛和戊二醇为原料,通过两条路线分别对大叶蒟素进行了首次全合成。终产物经氢谱、碳谱与质谱确证与天然大叶蒟素一致,生物活性测试也证明合成大叶蒟素与天然大叶蒟素具有一致的抗抑郁活性。
本研究通过将大叶蒟素分为三个部分分别进行结构变换,设计并合成了三类大叶蒟素衍生物,并根据得到的生物活性测试结果对其构效关系进行了初步的分析和总结,并从中发现了两个抗抑郁活性强于大叶蒟素的化合物(化合物43和化合物48),为进一步开展大叶蒟素结构优化积累了数据。
二.JSP-1小分子抑制剂的设计、合成及其构效关系研究
JSP-1是一个新的双重特异性磷酸酯酶,是JNK信号转导通路的一种选择性活化剂,但是,JSP-1并不能直接活化JNK,而是通过活化JNK的上游激酶MKK4和(或)MKK7来实现对JNK的激活。JNK途径是哺乳动物体内一类重要的信号途径,参与调控细胞增殖、分化以及凋亡等诸多重要的生理活动。JNK途径的异常与包括炎症、神经退行性疾病和癌症在内的多种病理过程相关,因此,JSP-1被认为是治疗上述疾病的潜在药物靶标。
本研究以高通量筛选得到的三个具有JSP-1抑制活性的化合物LJ-001、LJ-002和LJ-003为“苗头”化合物,从中发现了一类结构新颖,活性较好的噻唑类JSP-1小分子抑制剂;同时,相对于Cdc25、LAR、PRL3、SHP1、SHP2等其它PTPs来说,此系列的噻唑类JSP-1抑制剂均体现出对JSP-1较高的选择性。但在之后进行的酶动力学研究中发现,此类噻唑结构的JSP-1抑制剂均为JSP-1的不可逆抑制剂。
本研究还以JSP-1非竞争性抑制剂LJ-003为起点,设计并合成了一类噻唑类JSP-1非竞争性抑制剂,此类化合物中活性最强的化合物92b,其IC50=3.08μM,强于先导物LJ-003,并总结了其初步构效关系,推测此类噻唑结构的JSP-1非竞争性抑制剂可能也是通过一种变构机理产生了对JSP-1的抑制活性,即此类结构为JSP-1的变构抑制剂。