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背景:越来越多的证据显示,炎症反应在帕金森病(Parkinson’s disease,PD)发病机制中起到至关重要的作用。晚期糖基化蛋白产物受体(receptor for advanced glycation end products,RAGE),作为免疫球蛋白家族的多配体受体,被认为是炎症反应启动及持续的一个重要分子。研究显示,RAGE被激活后通过上调核转录因子(nuclear factor-κB,NF-κB)及细胞因子来促进炎症反应。本研究目的主要观察RAGE在帕金森小鼠模型的表达并阐述RAGE在PD炎症反应中涉及的相关信号通路。方法:通过腹腔注射MPTP(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine)制作帕金森病小鼠模型,并采用双侧黑质定位注射RAGE-si RNA的慢病毒干扰RAGE表达。应用免疫印迹检测RAGE及信号通路相关蛋白p38、IκB、酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase,TH)及环氧化酶(cyclooxygenase2,COX2)等的表达。并通过免疫荧光组织化学检测慢病毒在黑质区域的分布及黑质神经元的表达。此外,运用旋转棒试验评估帕金森小鼠模型并衡量小鼠运动协调能力。结果:1.免疫印迹结果显示,与对照组相比,MPTP损伤小鼠后,小鼠脑内RAGE蛋白表达明显升高(p<0.001);进一步的实验表明,应用慢病毒预处理后,将RAGE沉默,RAGE蛋白表达下调(p<0.001)。2.旋转棒实验结果显示,与对照组相比,MPTP损伤小鼠旋转棒持续时间明显减少(p<0.001)。与对照组相比,RAGE-NC及RAGE-si RNA组小鼠,旋转棒持续时间并无统计学意义。进一步的实验表明,相较于MPTP+RAGE-NC组小鼠旋转棒持续时间,MPTP+RAGE-si RNA组小鼠运动协调能力的到改善(p<0.05)。3.高效液相结果显示,与对照组相比,MPTP损伤小鼠后,纹状体的DA及代谢产物含量明显降低(p<0.001)。而慢病毒预处理组的DA及其代谢产物的含量与MPTP+RAGE-NC相比,明显升高(p<0.05)。4.免疫荧光试验结果显示,MPTP处理小鼠造成黑质多巴胺神经元大量丢失,丢失大概61.3%;经过RAGE慢病毒转染抑制RAGE表达后,保护部分小鼠黑质神经元免于死亡,与MPTP+RAGE-NC小鼠相比,大概43.2%神经元得到保护,差异有统计学意义。免疫印记结果显示与此相一致,MPTP损伤的大鼠黑质区,TH蛋白表达减少,与对照组比较有显著性差异(P<0.001),而经目的慢病毒预处理后,TH蛋白表达含量增加(P<0.05)。5.免疫印迹结果显示,与对照组相比,MPTP损伤小鼠后,炎症因子COX2蛋白表达升高(p<0.001);而RAGE沉默后可以下调COX2蛋白表达(p<0.01);相应地,与对照组相比,MPTP模型小鼠信号通路蛋白p38及IκB磷酸化增加(p<0.05);而携带RAGE-si RNA的慢病毒预处理模型鼠后,可以抑制p38及IκB的磷酸化(p<0.05)。结论:这些结果说明RAGE参与帕金森病炎症反应,而p38MAPK-NFκB信号通路可能参与了这个过程。沉默RAGE能够改善MPTP制备的慢性PD小鼠模型的运动协调能力并保护黑质多巴胺神经元。这些研究揭示了RAGE在帕金森病发病机制中的作用,为PD的神经保护治疗提供了新的作用靶点。沉默RAGE的靶向治疗有望成为未来帕金森病的治疗策略。