【摘 要】
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PD-L1是一种重要的免疫检查点蛋白,其在肿瘤中的高表达常会影响免疫治疗效果,促进肿瘤的恶性进展。目前研究显示PD-L1表达受多种因素调控。IL6是存在于肿瘤微环境(TME)中的一
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PD-L1是一种重要的免疫检查点蛋白,其在肿瘤中的高表达常会影响免疫治疗效果,促进肿瘤的恶性进展。目前研究显示PD-L1表达受多种因素调控。IL6是存在于肿瘤微环境(TME)中的一种重要炎性细胞因子,在之前的研究我们发现IL6不仅可以促进结直肠癌细胞干性增强,还可能调控结直肠癌细胞PD-L1表达。因此研究IL6对PD-L1的调控作用和机制,对于结直肠癌免疫治疗具有重要临床意义。我们首先通过实时定量逆转录聚合酶链式反应(q RT-PCR)、蛋白免疫印记(Western Blot)、流式分析(FCM)以及细胞免疫荧光(IF)等实验,检测发现炎性细胞因子IL6能够上调结直肠癌细胞PD-L1的表达,并且通过流式分选分离肿瘤干细胞(CSCs,以CD44+/CD133+为标记),我们发现该效应在CSCs中更为明显。进一步我们通过Western Blot和荧光素酶报告基因实验结合特异性小分子抑制剂、小干扰RNA以及过表达实验检测发现IL6可以激活JAK/STAT3信号通路,增强PD-L1的启动子活性,在转录水平上调PD-L1的表达量。此外我们还通过放线菌酮(CHX)抑制蛋白合成实验发现IL6可以提高PD-L1蛋白的稳定性,延缓其半衰期提高表达量。我们的研究结果表明了在结直肠癌细胞中IL6可以在转录水平以及蛋白翻译后修饰两方面共同促进PD-L1高表达。同时通过分离CSCs我们发现CSCs能够更好的响应IL6上调PD-L1的现象。该研究成果为肿瘤微环境-CRC-肿瘤免疫逃逸相互联系提供新的证据,也为肿瘤的免疫治疗提供新的思路。
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