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小檗碱(berberine)又名黄连素，是中药黄连中的主要药效成分，研究发现小檗碱分子可以穿透磷脂双分子层膜和金黄色葡萄球菌的细胞膜，是一种穿透性阳离子和多药耐药泵作用物。小檗碱在临床上多被用于治疗大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、痢疾志贺菌等引起的消化道感染和眼结膜炎等疾病。近年来研究发现小檗碱具有一定的抗炎作用，可以有效地抑制急、慢性炎症以及迟发型超敏反应、实验性溃疡性结肠炎以及自身免疫性炎症等炎症疾病的发生。 尽管小檗碱及其衍生物应用广泛，但是由于其本身存在溶解性差、吸收困难和生物利用度低等问题，导致其很难被有效地输送至细胞内和病患部位，而且目前市场上的各种片剂胶囊等制剂方法均不能有效的克服小檗碱这些问题。所以对小檗碱及其衍生物进行深加工和综合利用已经成为小檗碱研究和开发领域中十分活跃的领域。 本论文选择利用各种氨基酸、脂肪醛以及芳香醛作为修饰基团，对小檗碱分子进行结构修饰，合成出了一系列小檗碱衍生物。用此种方法得到的双小檗碱衍生物具有更强的抗菌活性和抗炎活性。 本论文分为三部分: 一:12-位修饰的小檗碱衍生物的化学合成 通过Mannich反应，利用多种氨基酸对小檗碱12位进行结构修饰，改善小檗碱溶解度，增强小檗碱抗菌活性。 通过酚醛缩合反应，利用各种脂肪醛以及芳香醛作为修饰基团对小檗碱进行结构修饰，改善小檗碱的溶解性，提高其生物活性。 二:小檗碱衍生物抗菌活性的评价 对合成的12-位修饰的小檗碱衍生物进行抗菌活性评价。结果显示B系列化合物中b1活性最好，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)(MIC=1.95μg/mL/mL; MBC=3.91μg/mL/mL).对铜绿假单胞菌(P.aeru)的(MIC=0.98μg/mL/mL; MBC=1.95μg/mL/mL)。化合物b1对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，绿脓杆菌(P.aeru)，大肠埃希菌（E.coli）的抑菌圈分别为34 mm，36.8 mm，28.2 mm。浓度曲线实验表明化合物b1对MRSA和P.aeru的抗菌活性具有明显的浓度依赖性。此外，D系列化合物中的d8、d10以及d18对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、铜绿假单胞菌（P.aeru）、大肠埃希菌(E.coli)的活性均是对照药的数百倍。 三:小檗碱衍生物的抗炎活性评价 对已经合成的D系列化合物进行了抗炎活性筛选。利用小鼠RAW264.7细胞，通过MTT的方法测定了细胞存活率，利用NO试剂盒测定了化合物的NO抑制率。其中化合物d16(10μM)的NO抑制率达到了30.93％，比原料药小檗碱NO抑制率提高了近3倍。化合物d10、d12、d13、d15、d17和d18相比于小檗碱，其抗炎活性提高了30％-50％不等。从这些结果中，可以发现，当化合物容易形成氢键时，其一氧化氮抑制率会有所提升。