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人口老龄化是当今社会的一个重要现象，伴随着老年性疾病发病的上升，给个人、家庭和社会带来沉重的负担，如何应对老龄化已经成为了各国面临的共同问题。而长寿人群作为一个健康衰老模型，不仅表现为个体状态较为健康，还可以延缓甚至规避老年性疾病的发病，且这种特性还具有一定的遗传性。这为对抗老龄化提供了一种思路，即以长寿人群为研究对象，探究长寿人群的生存优势及其背后的遗传因素，从而为对抗老年性疾病以及老龄化问题提供参考。有鉴于此，我们对来自海南的长寿家系人群进行了研究。 首先，我们探究了海南长寿人群在临床生化指标上的特点。我们以长寿人群的血液生化指标为研究对象，发现长寿老人在血脂血糖水平上的优势，长寿人群在总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和血糖等均发生了下降，而这些因素下降可能降低动脉粥样硬化和心血管疾病等的风险。除此以外，在血常规指标方面，长寿人群也表现出一些独特优势，比如长寿老人的免疫能力更强，表现为淋巴细胞比例和中间细胞比例高于对照且随年龄逐步增加;而血红细胞相关指标如血红蛋白浓度、血红细胞比例快速下降使得他们可以降低心血管病的发病，因此推测这些生化指标优势对于长寿人群获得长寿具有重要意义（第二章）。 其次，为了进一步揭示导致这些指标尤其是血脂水平变化的背后原因，在转录组水平对长寿人群进行了研究。首先对转录组差异基因进行分析，发现长寿人群和对照人群之间存在明显的表达差异基因，这些基因主要富集于生物学调控和代谢等多条通路上。比如差异表达基因ABCA1和ABCG1本身负责对高密度脂蛋白胆固醇的运输，而胆固醇水平在两个群体之间也存在显著差异。接下来，对表达差异基因和生化指标进行了共表达分析，发现差异表达基因聚集模块对于脂代谢指标变化具有重要贡献。进一步，通过对转录组获得的突变情形进行分析，发现长寿人群在3UTR上存在较多的突变，比如AQP3基因在3UTR上呈现突变优势，该基因本身对甘油的转运和代谢起重要作用。此外，对转录组突变的突变热点进行了研究，发现位于基因SH3YL1上存在热点差异，该基因一方面在长寿和对照群体中存在表达差异，另一方面，在基因的外显子区域存在hotspots差异。SH3YL1基因是磷脂酰肌醇基因，参与G蛋白偶联受体信号通路转导过程。这提示hotspots可能是影响该基因表达差异的原因之一（第三章）。 相比于一般衰老，健康长寿人群往往可以延缓甚至规避老年性疾病的发病。为了探究其背后的遗传学原因，我们选择了常见的老年性疾病阿尔茨海默病和骨质疏松作为研究对象进行研究。首先采取DNA检测的办法进行了研究。为了研究长寿人群阿尔茨海默病的低发病率原因，对负责β淀粉样蛋白编码的基因APP进行了研究，在海南和四川两个独立长寿群体样本中分别采取Sanger测序和HRM的方法研究了APP基因上的保护性突变A673T，但并没有发现该突变在中国人群中存在;随后在海南人群中对编码β淀粉样蛋白基因APP16和17外显子进行了Sanger测序检测，并没有发现这两个外显子上存在突变;最后通过minigene的方法对APP基因15内含子上的两个长寿特有突变进行验证，但是并没有发现相应突变可以改变基因的剪切和表达，结合中国人群阿尔茨海默病发病率低于欧美人群的现象，这提示可能存在其他保护机制。此外，和日本科学家一道对成骨相关的基因编码四联蛋白编码CLEC3B上的错义突变p.S106G进行了研究，通过对953例来自海南的个体进行研究（其中长寿448位，对照490位），发现该突变在中国长寿人群和对照人群中呈现显著差异(p=0.047)，结合日本科学家的研究，证实这是一个可能对东亚广泛存在的长寿关联突变。最后，通过对来自NCBI的疾病芯片数据进行了分析，结合长寿人群表达差异基因，发现长寿人群和疾病群体的基因表达差异模式可能对于长寿人群延缓或者规避相关疾病具有贡献（（第四章）。 综上，本研究揭示:1）长寿老人在血液细胞和血脂血糖上存在优势；2）长寿人群与对照群体差异表达基因上的突变可能是导致长寿老人血脂优势的重要因素；3）长寿人群在对抗阿尔茨海默病上可能存在与以往报道不同的其他机制，而CLEC3B基因上的错义突变p.S106G可能对减轻骨质疏松具有一定的效果。