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癫痫是一种常见的慢性中枢神经系统疾病,以脑内异常的癫痫神经环路形成为基础,临床主要表现为反复性的不自主发作。目前,临床主要使用抗癫痫药(anti-epileptic drugs,AEDs)来控制癫痫发作;然而,仍有约三分之一的患者因对药物耐受而发展为难治性癫痫。其中,以海马为主要病灶的颞叶癫痫(temporal lobe epilepsy,TLE)是难治性癫痫中最常见的一种,耐药率高达75%,因此亟需研究其发病机制及探索新的治疗药物靶点。TLE通常伴有海马的多种病理性改变,包括异常的成体神经再生。目前已有研究表明,致痫因素会导致成体新生的颗粒细胞(adult-born dentate granule cells,abDGCs)产生结构和功能的异常,但是abDGCs究竟是否以及如何参与到TLE的发作中仍不明确。在本论文中,我们利用小鼠TLE模型,采用光遗传学、逆转录病毒干预、清醒动物钙信号记录、药理学、电生理等多种技术,探究癫痫不同阶段产生的abDGCs对TLE发作的作用。首先,我们使用免疫组化标记增殖的abDGCs,发现在小鼠海马电点燃造模成功后,abDGCs的数量呈现一过性增加,具体表现为完全点燃后的急性期(第3天和第7天)abDGCs数量明显增加,随后逐渐降低。我们进一步使用了清醒动物在体钙信号记录的方式探究了异常增加的abDGCs是否参与后续小鼠海马电点燃诱导的TLE发作中。我们发现abDGCs在后续的全身性发作(generalized seizure,GS)中内部的钙信号大量减少,提示它们的功能是被抑制的。为了进一步明确abDGCs如何参与TLE发作,我们采用光遗传学技术对它们选择性的双向调控,发现特异性激活急性期产生的abDGCs功能能够显著延长后续TLE的发作时长,而抑制abDGCs则缩短TLE发作时长;而选择性调控abDGCs并不会影响发作等级和到达全身性发作的潜时,表明abDGCs可能直接参与TLE发作的维持。有意思的是,上述的TLE发作的调控作用只局限于小鼠完全点燃后急性期产生的abDGCs,而选择性调控其他阶段(点燃前1周或点燃后3周)产生的abDGCs对TLE后续的反复发作无明显作用。随后,我们采用在体电生理技术结合光遗传学的方式,发现选择性激活急性期产生的abDGCs可以激活附近兴奋性的成熟颗粒细胞(early-born dentate graule cells,ebDGCs)。药理学手段抑制DG区的谷氨酸能神经传递或是化学遗传学手段选择性抑制ebDGCs功能,可以逆转激活abDGC的促癫痫作用,提示ebDGCs可能是abDGCs发挥作用的下游环路基础。此外,我们发现abDGCs介导的兴奋环路调控容易导致突触可塑性的变化,在海马电点燃模型和海人酸(kanic acid,KA)诱导的慢性TLE自发模型中,反复的光遗传学或化学遗传学抑制abDGCs都容易产生长时程的对TLE发作的抑制效果。综上所述,本论文首次发现在TLE中特定关键阶段产生的abDGCs可以通过作用于下游的异常兴奋性环路参与癫痫发作的维持,而抑制abDGCs能够长时程地缩短癫痫发作时间,削弱其严重程度。这些结果补充了我们对于TLE发病机制的理解,同时为未来的癫痫治疗提供了新思路和药物新靶点。