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吗啡是临床治疗慢性痛的常用药物，但耐受、成瘾的形成限制了吗啡的广泛使用。动物体内存在三种类型的阿片受体，其中吗啡主要作用于mu阿片受体(muopioid receptor, MOR)。MOR的脱敏和内化在吗啡耐受的形成中起着重要的作用。 研究显示，伏核内存在大量的阿片受体，也有较丰富的降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)神经纤维分布;在伏核内注射吗啡或CGRP均能产生明显的镇痛作用，这种镇痛作用均可以被纳络酮阻断。另外，长期在伏核内注射吗啡可以引起耐受，但耐受时是否存在MOR内化尚有争议。 本工作探讨了吗啡处理对伏核神经细胞内MOR转运的影响，以及CGRP对细胞内MOR转运的调节，以揭示CGRP调节吗啡耐受的一种可能的分子机制。 研究发现，在吗啡耐受大鼠的伏核内注射CGRP可以显著增强耐受大鼠中吗啡的镇痛效果，改善吗啡的耐受现象。在原代培养的伏核神经细胞上观察到慢性吗啡处理后，伏核神经细胞内MOR的含量没有显著改变，但却可以显著增加伏核神经细胞中受体活性调节蛋白1（receptor activity-modifying protein1，RAMP1）的含量，同时提高细胞膜上降钙素受体样受体(calcitonin receptor-likereceptor, CRLR)的蛋白水平。这提示CGRP受体可能参与吗啡耐受的形成。应用荧光定量PCR(real time PCR，RT-PCR)得到的结果也证实伏核神经细胞内RAMP1的基因转录显著增强。 为探索CGRP调节MOR的分子机制，在伏核原代神经细胞上观察CGRP对MOR受体表达的影响。结果发现，CRLR/RAMP1与MOR共存于伏核神经细胞中。另外，无论是在未经处理的、还是吗啡处理过的细胞上，CGRP都增加细胞膜上MOR的蛋白水平。CGRP受体阻断剂CGRP8-37可以阻断CGRP的作用，提示CGRP通过其受体发挥作用。进一步的研究证实，用brefeldin A和Dynasore分别阻断膜泡从高尔基体向细胞膜的运输和膜泡的内吞过程后，CGRP增加MOR的效果不受影响;而应用monensin阻断膜泡recycling转运后CGRP的效果明显降低。以上结果提示CGRP通过影响early endosome的recycling途径进而提高细胞膜上MOR含量。另外，用ct-βARK阻断G蛋白的信号转导功能，也能够阻断CGRP对细胞膜MOR蛋白水平的调节作用，进一步说明CGRP的作用通过其G蛋白偶联受体介导的。 以上研究工作证实，CGRP通过其特异性受体增强伏核神经细胞内MOR的转运过程、提高细胞膜上MOR的蛋白表达水平，进而抑制吗啡耐受。上述研究成果为深入研究吗啡耐受的机制提供了新的依据，为临床预防吗吗啡耐受提供了新的思路。