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第一部分 P14ARF基因多态性与头颈部鳞状细胞癌患者二次原发肿瘤遗传易感性的相关性研究
背景:肿瘤抑制基因P14ARF位于染色体9p21的INK4a编码区,该区域编码p16INK4a和可变阅读框架编码蛋白p14ARF。p14ARF基因也是位于p53和Retinoblastoma(Rb)信号通路交叉点的重要抑癌基因。在本研究中对P14ARF基因的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)和头颈部鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma of the head and neck,SCCHN)患者二次原发肿瘤(second primary Malignancy,SPM)遗传易感性的相关性进行了探讨。
方法:采用Log-rank检验Cox例风险模型分析对1,287名头颈部鳞状细胞癌患者中P14ARF基因的2个单核苷酸多态性[reference SNP(rs)3731217和rs3088440]和无二次原发肿瘤患者生存期以及二次原发肿瘤发生的相关性进行了检测。
结果:研究发现相对未发生P14ARF基因变异的患者,同时携带P14ARF2种多态性基因变异患者的生存期明显下降(Log-rank test,P=0.006)。对携带P14ARFTG/GG基因变异的头颈部鳞状细胞癌患者与携带P14ARFTT基因型性的患者进行比较,同时也对携带P14ARFGA/AA基因变异的头颈部鳞状细胞癌患者与携带P14ARFGG基因型的患者相比较,发现发生基因变异的二次原发肿瘤发病风险有较为明显的增高[adjusted hazard ratio(aHR),1.48,95％confidence interval(CI),1.00-2.19,P14ARF-rs3731217；aHR,1.61,95％CI,1.07-2.43,P14ARF-rs3088440]。而且结果表明同时携带2个多态性的P14ARF基因变异患者与未发生P14ARF基因变异的患者相比较,其发生二次原发肿瘤的风险性显著增高(aHR,3.07,95％CI,1.54-6.12),并在分亚组分析时表现尤为明显。
结论:现有研究结果表明在患有头颈部鳞状细胞癌后,携带2个P14ARF多态性任何一种的基因变异的患者发生二次原发肿瘤的风险性都会较为明显的增高,而同时携带2个P14ARF多态性的基因变异患者其发生二次原发肿瘤的风险性显著增高。因此,P14ARF基因多态性可能是头颈部鳞状细胞癌患者发生二次原发肿瘤风险性的敏感指标。
第二部分 p53和p73基因多态性与头颈部鳞状细胞癌患者二次原发肿瘤遗传易感性的相关性研究
背景:抑癌蛋白p53和p73在结构上和生物学特性方面的表现均较为相似,由此我们推测,p53 codon.72和p73 G4C14-to—A4T14这2个高风险基因型的多态性可能对头颈部鳞状细胞癌患者二次原发肿瘤的发病风险具有协同作用。
方法:共选取1995年5月至2007年1月在MD.安德森癌症中心就诊的1.269例头颈部鳞状细癌患者患者,并对这些患者二次原发肿瘤的发生跟踪随访。对患者的p53 codon72和p73 G4C14.to—A4T14的多态性进行基因型分析。采用Log-rank检验和Cox比例风险模型分析对携带这两种基因多态性改变的无二次原发肿瘤头颈部鳞癌患者的生存期以及发生二次原发肿瘤的发病风险相关性进行检测。
结果:研究数据表明,与携带p53 WW和p73 GC/AT+AT/AT基因型的患者相比,携带p53 WP+PP(HR,1.58,95％CI,1.07—2.34)和.p73 GC/GC(HR,1.68,95％CI,1.12-2.52)基因型的无二次原发肿瘤头颈部鳞癌患者的生存率较低,并具有较高的二次原发肿瘤发病危险。对2个基因多态性的协同性进行分析发现,与携带p53 WW和p73AT的低风险组相比较,携带p53 WW和p73 GC/GC或p53P和p73 AT的中度风险组患者的无二次原发肿瘤头颈部鳞癌患者的生存率较低,发生二次原发肿瘤的发病危险也相对较高(HR,1.66,95％CI,1.00-3.06)；携带p53P和p73GC/GC高度风险组患者的无二次原发肿瘤头颈部鳞癌患者的生存率明显降低,发生二次原发肿瘤的发病危险明显增高(HR,2.69,95％CI,1.44—5.00)。
结论:研究结果显示,在头颈部鳞状细胞癌患者中,单独携带1种或者同时携带p53种73这2种基因多态性基因变异的患者其发生二次原发肿瘤的发病风险增高。