论文部分内容阅读
本论文的主要工作是对联苯环辛烯类木脂素(+)-isoschizandrin和schizanrin H的合成研究，以及此类化合物的衍生物，联苯类化合物的抗HBV(乙型肝炎病毒)活性研究。
在本组Ni(0)催化的不对称Ullmann偶联反应，构建轴手性联芳基二醛的方法学基础上，从轴手性联芳基二醛出发，经5步转化完成(+)-isoschizandrin的表观合成。这是目前合成此化合物最简洁的路线。证实此方法学在这类分子合成中具有一定优势。
SchizanrinH是手性最多，结构最为复杂的联苯环辛烯类木脂素之一，目前还未见此化合物的全合成报道。Schizanrin H在抗HBV中也表现出一定的活性，因此其合成工作，以及异构体的合成均对此类化合物在抗HBV活性研究方面具有很好的探索意义。
由联芳基二醛出发，探索了以Mukaiyama羟醛缩合和Roush巴豆基化为核心方法的两种策略，合成了schizanrin H的两个异构体。在Roush巴豆基化反应中，发现二醛化合物的轴手性可以高立体选择性诱导中心手性的引入。此反应可以在联芳基化合物上一次引入4个碳两个中心手性。另外还尝试了RCM反应构建八元环策略进行schiznarinH合成研究。
以Ni(0)催化的Ullmann偶联反应为核心方法构建联苯类化合物，对其进行抗HBV活性研究。筛选到化合物4-72，与上市药物Bicyclol相比，体外、体内活性均优于bicyclol，重要的是初步药代动力学研究证实化合物4-72吸收快，生物利用度高达32.2%，远远优于bicyclol(生物利用度低于9%)。化合物4-72还有合成简单，用药后病毒反跳率低，且兼具保肝活性的优点。化合物4-72与糖、氨基酸的结合后，初步生物测试显示，糖基衍生物细胞毒性明显降低，氨基酸衍生物对HBsAg，HBeAg抗原抑制活性明显提高，表现出很好的开发前景。