【摘 要】
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目的:生物节律在心血管疾病的发病中扮演着重要角色,而生物钟核受体RORα作为生物钟反馈调节回路的核心组成部分,已有大量研究证据证明其广泛参与了昼夜节律、糖脂代谢、免疫
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目的:生物节律在心血管疾病的发病中扮演着重要角色,而生物钟核受体RORα作为生物钟反馈调节回路的核心组成部分,已有大量研究证据证明其广泛参与了昼夜节律、糖脂代谢、免疫炎症反应等病理生理过程。在本研究中,我们将探讨核受体RORα对动脉粥样硬化病理过程中易损斑块稳定性的影响及其关键机制。内容:首先,在动脉粥样硬化小鼠颈动脉易损斑块模型中观察生物钟核受体RORα对易损斑块稳定性的影响。其次,探讨核受体RORα如何介导其配体(褪黑素/SR1078)发挥抑制斑块不稳定性的作用。最后,进一步研究核受体RORα提高动脉粥样硬化易损斑块稳定性的关键作用机制。方法:雄性8周龄C57BL/6背景的Apo E基因缺陷小鼠或RORα-Apo E双基因缺陷小鼠行左肾动脉和左颈内、外动脉半结扎术诱导颈动脉易损斑块形成,术后小鼠随机分成对照(vehicle)组和激动剂(melatonin/SR1078)组。对照组和激动剂组通过灌胃途径分别给予PBS或melatonin/SR1078(10mg/kg/day)处理,同时高脂饮食饲料喂养至术后第9周处死取材。各组小鼠于术后第6周和第9周通过小动物超声诊断评估颈动脉狭窄程度。通过颈动脉样本H&E、天狼猩红和油红O染色判断斑块负荷和不稳定性,免疫荧光染色测定斑块内巨噬细胞浸润程度和亚群分布。进一步通过培养和诱导人外周血血单核巨噬细胞和THP-1细胞系,利用流式细胞术、Western Blot、免疫荧光和荧光定量PCR等方法研究核受体RORα在巨噬细胞极化中的作用及其关键机制。结果:在动脉粥样硬化病理过程中,RORα的表达水平随着小鼠易损斑块的进展呈下降趋势,RORα基因缺陷增加斑块不稳定性,显著提高斑块内出血和自发性斑块破裂的发生率。同时RORα基因缺陷能够阻断其配体褪黑素或SR1078发挥抑制斑块不稳定性的保护作用。机制研究发现,RORα基因缺陷使斑块内巨噬细胞向具有促炎作用的M1型分化。与之相反,通过激动剂激活RORα则诱导斑块内巨噬细胞分化为具有抗炎作用的M2型,从而抑制斑块不稳定性。进一步研究发现,生物钟核受体RORα通过调控STAT信号通路影响巨噬细胞极化。结论:生物钟核受体RORα通过调控STAT信号通路,影响斑块内巨噬细胞极化过程,使斑块内M1/M2型巨噬细胞比值下降,从而减轻斑块内炎症反应,增强易损斑块稳定性。该发现为生物钟核受体RORα的心血管保护机制提供了理论基础,为进一步开发以其为靶点的心血管保护药物提供了方向。
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