【摘 要】
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研究目的:吗啡是临床上治疗急性疼痛、慢性疼痛、术后疼痛以及癌症疼痛的常用药物。然而,长期使用吗啡会产生耐受现象,表现为使用相同剂量的吗啡不能达到预期的镇痛效果,需要不断加大吗啡的剂量来实现相同的镇痛效果。核苷酸结合域样蛋白3（NLRP3）是核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族的重要成员,能够识别多种病原体和宿主衍生的“危险”信号,与衔接蛋白ASC和pro-caspase-1形成炎症小体,激活caspa
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研究目的:吗啡是临床上治疗急性疼痛、慢性疼痛、术后疼痛以及癌症疼痛的常用药物。然而,长期使用吗啡会产生耐受现象,表现为使用相同剂量的吗啡不能达到预期的镇痛效果,需要不断加大吗啡的剂量来实现相同的镇痛效果。核苷酸结合域样蛋白3（NLRP3）是核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族的重要成员,能够识别多种病原体和宿主衍生的“危险”信号,与衔接蛋白ASC和pro-caspase-1形成炎症小体,激活caspase-1,导致白细胞介素（Interleukin,IL）-1β和IL-18的成熟与释放。本研究拟探讨NLRP3炎症小体介导的炎症反应在小胶质细胞激活相关的吗啡镇痛耐受形成过程中的作用。研究方法:（1）随机将SD大鼠分为两组,所有大鼠在适应环境3天后进行过鞘内置管手术,随后构建吗啡镇痛耐受模型。每天在吗啡注射30min前和30min后进行行为学测试。行为学实验结束后取大鼠脊髓（L4-L5）,应用Western Blot技术检测大鼠脊髓NLRP3和Caspase-1蛋白的表达变化。（2）构建吗啡耐受模型,实验组在吗啡注射30min前,预先鞘内注射干扰NLRP3表达的NLRP3 sh RNA或Caspase-1抑制剂Z-YVAD-FMK,行为学测试完成后立即取大鼠脊髓组织（L4-L5）,应用Western Blot技术检测NLRP3、IL-1β、IL-18的表达。（3）构建吗啡镇痛耐受的大鼠模型,随后提取大鼠的脊髓组织（L4-L5）,用Western Blot技术检测NF-κB的磷酸化水平。实验组吗啡注射前30min,预先鞘内分别注射TLR2si RNA或P2X7R拮抗剂BBG,行为学检测完成后取脊髓（L4-L5）,应用Western Blot技术检测NLRP3、caspase-1、IL-1β和IL-18的表达。研究结果:（1）通过连续7天每天两次的方式给大鼠腹腔注射盐酸吗啡注射液,行为学检测结果显示大鼠被诱导出明显的吗啡镇痛耐受现象。另外,慢性吗啡作用能引起大鼠脊髓小胶质细胞和星形胶质细胞的激活,并上调小胶质细胞NLRP3和Caspase-1的蛋白水表达平。（2）鞘内注射干扰NLRP3表达的NLRP3 sh RNA或Caspase-1抑制剂Z-YVAD-FMK,可以抑制吗啡镇痛耐受和痛觉敏化的形成。（3）通过鞘内的管道预先注射P2X7R拮抗剂BBG,可以抑制吗啡引起的NF-κB活化,以及NLRP3、IL-1β和IL-18 mRNA表达水平的增加;而预先注射TLR2 si RNA却不能抑制吗啡的这些作用。（4）通过鞘内的管道预先注射抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAc）或ATP敏感性钾离子通道阻断剂Glibenclamide（Gli）,可以抑制吗啡引起的caspase-1、IL-1β和IL-18表达水平的增加,但不改变NLRP3、IL-1β和IL-18 mRNA表达水平。研究结论:（1）吗啡可以通过作用于细胞膜上受体P2X7R,激活NF-κB通路,从而上调NLRP3、IL-1β和IL-18 mRNA表达水平;而不是通过作用于TLR2受体起作用。（2）吗啡通过诱导ROS的产生和K+外流激活NLRP3炎症小体,从而活化Caspase-1,对IL-1β和IL-18前体进行切割使其成熟并释放到胞外发挥作用;但ROS和K+外流并不影响NLRP3、IL-1β和IL-18基因的转录水平。（3）NLRP3炎症小体可作为预防吗啡耐受的药物治疗的新靶点。
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