【摘 要】
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差异表达基因一直以来被认为是不同表型的关键因素,导致细胞命运决定,疾病发展和适应性进化。传统的差异表达基因分析只根据表达水平识别出差异表达的基因,但我们缺乏对其背后调控因子变化的认识。近年来,海量高质量表观数据的获得使表观基因组在转录调控的作用得到了充分研究。但是相关能够挖掘隐含在表观修饰中的深层信息的比较方法却很有限。而且现有的方法大多利用组蛋白修饰的原始信号或染色质状态的绝对水平来揭示不同条件
【基金项目】
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西北农林科技大学基金会（编号:Z111021404）;陕西省“百人计划”（编号:No.SXBR8025）；
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差异表达基因一直以来被认为是不同表型的关键因素,导致细胞命运决定,疾病发展和适应性进化。传统的差异表达基因分析只根据表达水平识别出差异表达的基因,但我们缺乏对其背后调控因子变化的认识。近年来,海量高质量表观数据的获得使表观基因组在转录调控的作用得到了充分研究。但是相关能够挖掘隐含在表观修饰中的深层信息的比较方法却很有限。而且现有的方法大多利用组蛋白修饰的原始信号或染色质状态的绝对水平来揭示不同条件之间的差异基因或调节基因组区域。但是基因的转录状态受不同功能组蛋白之间十分复杂的相互作用的控制。基因的功能不仅取决于其自身的表达水平,还与其功能基因网络中的伙伴基因的相互作用有关。因此,比较表观基因组环境（联合信号）的新方式相对于直接比较表观基因组信号的传统方式更有意义。在本研究中,我们就开发了一种新的方法“基因表观环境的迭代比较（ICGEC）”,考虑基因之间和组蛋白修饰之间的相互影响来估计两个细胞系之间基因表观环境的整体保守程度。该方法使用迭代策略自动并且同时估计基因表观遗传环境和组蛋白修饰的整体上相对保守程度。我们将ICGEC分别应用到人的H1细胞系和其四种衍生细胞系的表观遗传数据的比较中并进行了一系列的深入分析,以揭示ICGEC在挖掘重要生物学意义上的能力。我们得出以下结论:1)我们基于基因的ICGEC得分鉴定了表观动态基因和表观保守基因。并且发现表观动态基因富集了差异表达基因,而其中必需基因却显著缺失;但表观保守基因的趋势正好相反（表观保守基因显著富集必需基因而显著缺失差异表达基因）。2)接着为了进一步探索基因表观状态变化与基因表达变化的关系,我们综合比较了两个分化方向上基于ICGEC得分分类的表观动态基因和差异表达基因。结果表明在两个或仅一个方向上鉴定的差异表达基因与相应的表观动态基因之间存在显著重叠,有力地支持了基因表观状态和表达之间的功能联系。3)此外,我们将两个分化方向的比较拓展到四个分化方向,利用熵的方法基于ICGEC得分鉴定的分化方向特异性基因也显示出与细胞身份特征相关。4)以上分析说明了表达与表观之间强有力的相互关联,但是仍然有部分基因表观活跃但却表达状态在两个细胞系中没有发生变化。我们推测可能是导致表观状态活跃的组蛋白修饰种类不同才让此类基因分为差异表达和不差异表达两类。并且在差异表达和不差异表达基因中的组蛋白修饰信号的比较分析以及与表达变化的比较分析中证实了我们的猜想,同时也表明H3K79me1和H3K27ac是表观动态基因是否在两个细胞系之间差异表达的主要标志。总的来说,ICGEC提供了一种简便的方法来测量两种不同条件之间在整体水平的基因表观保守程度组蛋白修饰保守水平。该方法未来可以扩展加入更多类型的数据（比如,DNA甲基化数据、RNA-Seq数据等）用于更复杂的发育关系,甚至跨物种的比较分析中;也可以应用在单细胞测序的数据中来分析异质性等分析中。
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