论文部分内容阅读
第一部分妊娠期肝内胆汁淤积症发病机制和诊断指标研究目的妊娠期肝内胆汁淤积症(Intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)是产科常见并发症,好发于妊娠中晚期。血清总胆汁酸(Total bile acid,TBA)水平的升高被认为是ICP最敏感实验室诊断指标。但是,TBA水平在不同人群中有很大差异。因此,本研究旨在探讨基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinase,MMP)-2和MMP-9在ICP发病中的作用,探究新型的、更为精确的诊断标志物。方法50名健康的孕妇、50名轻度ICP孕妇以及48名重度ICP孕妇分为三组,参与了此项研究。对所有的参与者进行了肝功能检测,检测指标包括血清总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)以及甘胆酸(CG)。并且采集了所有研究对象的空腹静脉血样,进行了血清TBA水平以及MMP-2和MMP-9的检测,分析它们与肝功能各项指标之间的相关性。结果(1)ICP患者组中观察到的TBA水平确实呈现逐渐上升趋势,但差异并不显著,因此,临床上仅采用血清TBA作为ICP患者的诊断指标可能并不全面。(2)与健康孕妇相比较,血清MMP-2和MMP-9的水平在轻度以及重度的ICP患者中呈现递进式显著性上升。(3)患者血清MMP-2和MMP-9的水平与其肝功能大多数指标具有一致的、显著的正相关性(γ>0.5)。结论(1)MMP-2和MMP-9在胎盘中主要由绒毛滋养细胞分泌,MMP-2和MMP-9表达水平的显著上升,可能与胎盘血管生成减少及胎盘滋养叶细胞侵入异常有关,可能是ICP发病机制的重要因素之一。(2)血清TBA在ICP的诊断中并不足以作为唯一的实验室诊断标志物。而血清MMP-2和MMP-9的水平在ICP的诊断中显示出较高的敏感性和准确度,可以作为辅助血清TBA指标的、新的临床诊断标志物。第二部分白藜芦醇在妊娠期肝内胆汁淤积症大鼠模型中的疗效及作用机制的研究目的ICP是一种严重的好发于妊娠期间的肝脏异常,并且MMP-2和MMP-9的表达被发现在ICP患者中明显上调。白藜芦醇(Resveratrol,RE),一种常见于许多水果中的天然多酚,在许多动物实验中被发现具有抑制MMP-2以及MMP-9酶活性的作用。因此,研究试图探讨RE是否可以抑制ICP中异常上调的MMP-2和MMP-9酶活性,更重要的是,这种抑制作用是否能够改善ICP的症状。方法为了方便研究,首先从建立一种ICP的动物模型开始。采用17α-炔雌醇(EE)成功地诱导妊娠期大鼠产生ICP,并检测了RE处理对ICP典型症状,例如胆汁流量、血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)以及谷氨酰转肽酶(GGT)等酶活性、血清总胆汁酸(TBA)浓度以及MMP-2、MMP-9的水平。并且,采用已知的ICP的治疗一线药物熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid,UDCA)作为对照。结果(1)EE诱导怀孕大鼠产生与人类ICP患者类似的典型症状,因此,我们通过EE处理建立了ICP大鼠模型。(2)MMP-2以及MMP-9的水平在ICP大鼠模型中均上调,而RE处理能够抑制这两种MMP的上调,但是UDCA却对这两种MMP没有任何作用。(2)尽管UDCA能够减轻ICP的症状,但是总体上,RE在改善胆汁流量、血清酶活性(ALT、AST、ALP以及GGT)以及血清TBA浓度方面都有着更好的效果。结论(1)通过对妊娠期大鼠进行EE处理,成功建立了EE诱导的能够很好地模拟近似于人类ICP症状的动物模型,这是一种研究此疾病理想的动物模型。(2)MMP-2和MMP-9表达水平的显著上升,可能与ICP发病机理有关。(3)并且,研究揭示了RE具有作为一种新型的治疗ICP治疗药物的潜力,其作用机理可能是通过抑制MMP-2以及MMP-9的水平。