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目的：本课题采用现代制剂技术研制盐酸罗沙替丁醋酸酯（roxatidine acetate hydrochloride，ROX）骨架型缓释片。对盐酸罗沙替丁醋酸酯缓释片的制备工艺、含量测定、体外释药机理及特性，以及对缓释片在家兔体内的药物动力学进行研究。该项研究不仅为消化系统疾病的用药提供一种安全高效、质量稳定可控的新剂型，同时也为研发治疗消化性溃疡疾病的制剂提供符合当代用药需求的新思路。
方法：
1、制剂处方与制备工艺的研究 根据《中国药典》2015年版四部通则建立盐酸罗沙替丁醋酸酯缓释片的体外释放度测定方法及释放标准，分别以1、4、8h盐酸罗沙替丁醋酸酯的累积释放百分率和综合评分Y值为考察指标，对制剂处方及制备工艺进行筛选与研究。通过单因素考察确定缓释片的处方，分别对羟丙基甲基纤维素（HPMC）粘度和用量，乙基纤维素（EC）、微晶纤维素（MCC）和乳糖的用量进行单因素考察。分别通过考察不同pH的溶出介质、不同溶出方法以及不同转速对骨架型缓释片释放行为的影响，并确定最佳的溶出条件。采用粉末直接压片法，在对各种辅料进行单因素考察的基础上，应用星点设计-效应面法对制剂处方进行筛选优化，制定出最佳制剂处方。并利用相似因子法对ROX缓释片进行释放均一性、工艺重现性进行考察。
2、盐酸罗沙替丁醋酸酯缓释片含量测定及体外释药性能研究建立HPLC法测定盐酸罗沙替丁醋酸酯缓释片的含量，并进行方法学研究。通过拟合缓释制剂的体外释药曲线，考察该骨架型缓释片的释药机理，并绘制“体外释药量-pH-时间”三维释放特性图，对其释药性能进行研究。
3、家兔体内药物动力学的初步研究 采用HPLC法测定家兔体内盐酸罗沙替丁醋酸酯的血药浓度，建立盐酸罗沙替丁醋酸酯缓释片体内血药浓度分析方法；以盐酸罗沙替丁醋酸酯普通片作为参比制剂，对盐酸罗沙替丁醋酸酯缓释片在家兔体内的药物动力学进行初步研究，并对药物在家兔体内的释药过程进行初步评价。
结果：
1、在单因素考察的基础上运用星点设计-效应面法对制剂处方进行筛选与优化，确定了最佳制剂处方及制备工艺。制剂处方为：ROX 18.75%，HPMC 32.00%，EC 16.50%，MCC 21.50%，乳糖 10.75%，微粉硅胶 0.50%。采用粉末直接压片法制备片重为400 mg的盐酸罗沙替丁醋酸酯缓释片（每片含ROX 75 mg）。
2、建立了盐酸罗沙替丁醋酸酯缓释片的含量测定方法，该方法准确、简便，可靠。根据盐酸罗沙替丁醋酸酯缓释片体外释药特性的研究可知，缓释片中盐酸罗沙替丁醋酸酯的释放特点为扩散和溶蚀并存的协同作用。通过对缓释片进行“释放度-pH-时间”三维释放特性的研究，结果表明pH的变化对辅料的特性释放无干扰，符合剂型设计的要求。
3、药动学研究表明盐酸罗沙替丁醋酸酯缓释片在家兔体内呈二室模型分布，药动学参数为：ka=1.623 h-1，t1/2(β)=1.106 h，tmax=3.0h， Cmax=15.030μg/mL，AUC(0→∞)=56.388μg·h/mL，MRT(0→∞)=3.202 h；普通片药动学参数为：ka=4.885 h-1，t1/2(β)=0.680 h，tmax=0.75 h， Cmax=26.030μg/mL，AUC(0→∞)=27.334μg·h/mL，MRT(0→∞)=1.314 h。将缓释片与普通片的药动学参数进行对比，缓释片的吸收速度常数（ka）较小，达峰时间（tmax ）较长，而达峰浓度（Cmax）相应降低，平均滞留时间（MRT）延长，且缓释片的血药浓度-时间曲线下面积（AUC）较高，表明缓释片的缓释效果明显，能持续缓慢吸收，血药浓度平稳，生物利用度较高。
结论：综合上述研究表明，本课题科学、合理运用单因素考察和星点设计-效应面法对制剂处方进行了筛选和优化，制定了制备工艺；建立了盐酸罗沙替丁醋酸酯缓释片的含量测定及体内血药浓度测定方法；体外释药研究通过数据模型拟合来评价缓释片释药机理，并制备“释放度-pH-时间”三维释药曲线考察缓释片释药特性；缓释片在四种不同pH溶出介质中药物释放的缓释效果良好，表明pH的变化对辅料的特性释放无明显影响。研究表明盐酸罗沙替丁醋酸酯骨架型缓释片符合剂型设计要求，本研究为该缓释制剂的进一步开发奠定了基础。
方法：
1、制剂处方与制备工艺的研究 根据《中国药典》2015年版四部通则建立盐酸罗沙替丁醋酸酯缓释片的体外释放度测定方法及释放标准，分别以1、4、8h盐酸罗沙替丁醋酸酯的累积释放百分率和综合评分Y值为考察指标，对制剂处方及制备工艺进行筛选与研究。通过单因素考察确定缓释片的处方，分别对羟丙基甲基纤维素（HPMC）粘度和用量，乙基纤维素（EC）、微晶纤维素（MCC）和乳糖的用量进行单因素考察。分别通过考察不同pH的溶出介质、不同溶出方法以及不同转速对骨架型缓释片释放行为的影响，并确定最佳的溶出条件。采用粉末直接压片法，在对各种辅料进行单因素考察的基础上，应用星点设计-效应面法对制剂处方进行筛选优化，制定出最佳制剂处方。并利用相似因子法对ROX缓释片进行释放均一性、工艺重现性进行考察。
2、盐酸罗沙替丁醋酸酯缓释片含量测定及体外释药性能研究建立HPLC法测定盐酸罗沙替丁醋酸酯缓释片的含量，并进行方法学研究。通过拟合缓释制剂的体外释药曲线，考察该骨架型缓释片的释药机理，并绘制“体外释药量-pH-时间”三维释放特性图，对其释药性能进行研究。
3、家兔体内药物动力学的初步研究 采用HPLC法测定家兔体内盐酸罗沙替丁醋酸酯的血药浓度，建立盐酸罗沙替丁醋酸酯缓释片体内血药浓度分析方法；以盐酸罗沙替丁醋酸酯普通片作为参比制剂，对盐酸罗沙替丁醋酸酯缓释片在家兔体内的药物动力学进行初步研究，并对药物在家兔体内的释药过程进行初步评价。
结果：
1、在单因素考察的基础上运用星点设计-效应面法对制剂处方进行筛选与优化，确定了最佳制剂处方及制备工艺。制剂处方为：ROX 18.75%，HPMC 32.00%，EC 16.50%，MCC 21.50%，乳糖 10.75%，微粉硅胶 0.50%。采用粉末直接压片法制备片重为400 mg的盐酸罗沙替丁醋酸酯缓释片（每片含ROX 75 mg）。
2、建立了盐酸罗沙替丁醋酸酯缓释片的含量测定方法，该方法准确、简便，可靠。根据盐酸罗沙替丁醋酸酯缓释片体外释药特性的研究可知，缓释片中盐酸罗沙替丁醋酸酯的释放特点为扩散和溶蚀并存的协同作用。通过对缓释片进行“释放度-pH-时间”三维释放特性的研究，结果表明pH的变化对辅料的特性释放无干扰，符合剂型设计的要求。
3、药动学研究表明盐酸罗沙替丁醋酸酯缓释片在家兔体内呈二室模型分布，药动学参数为：ka=1.623 h-1，t1/2(β)=1.106 h，tmax=3.0h， Cmax=15.030μg/mL，AUC(0→∞)=56.388μg·h/mL，MRT(0→∞)=3.202 h；普通片药动学参数为：ka=4.885 h-1，t1/2(β)=0.680 h，tmax=0.75 h， Cmax=26.030μg/mL，AUC(0→∞)=27.334μg·h/mL，MRT(0→∞)=1.314 h。将缓释片与普通片的药动学参数进行对比，缓释片的吸收速度常数（ka）较小，达峰时间（tmax ）较长，而达峰浓度（Cmax）相应降低，平均滞留时间（MRT）延长，且缓释片的血药浓度-时间曲线下面积（AUC）较高，表明缓释片的缓释效果明显，能持续缓慢吸收，血药浓度平稳，生物利用度较高。
结论：综合上述研究表明，本课题科学、合理运用单因素考察和星点设计-效应面法对制剂处方进行了筛选和优化，制定了制备工艺；建立了盐酸罗沙替丁醋酸酯缓释片的含量测定及体内血药浓度测定方法；体外释药研究通过数据模型拟合来评价缓释片释药机理，并制备“释放度-pH-时间”三维释药曲线考察缓释片释药特性；缓释片在四种不同pH溶出介质中药物释放的缓释效果良好，表明pH的变化对辅料的特性释放无明显影响。研究表明盐酸罗沙替丁醋酸酯骨架型缓释片符合剂型设计要求，本研究为该缓释制剂的进一步开发奠定了基础。