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本文主要从以下几方面进行探讨： 第一部分:Sonic hedgehog调控脑缺血中细胞外谷氨酸 脑缺血过程中半影区神经元正常功能的执行虽然暂时受阻，但细胞命运可以被挽救。缺血过程中大量释放到细胞外的谷氨酸对于神经元具有致命的损伤作用。但是，对缺血半影区细胞外谷氨酸调控的研究到目前为止尚不完善。本课题中，我们发现Sonic hedgehog(SHH)信号通路的激活可以快速增加缺血半影区细胞外谷氨酸从而促进神经元死亡。在脑缺血动物模型和细胞氧糖剥夺模型中，我们都检测到了SHH蛋白的释放。在细胞氧糖剥夺模型中抑制SHH信号通路可以降低细胞外谷氨酸的累积进而减少神经元死亡。进一步研究发现，在小鼠缺血前和缺血后抑制SHH信号通路都可有效降低缺血半影区细胞外谷氨酸浓度，减少缺血造成的脑组织损伤，进而提升小鼠神经功能恢复。相比而言，在缺血核心区，SHH信号通路不能有效调控细胞外谷氨酸浓度。进一步实验发现，通过抑制SHH信号通路产生的保护作用可以被谷氨酸转运体抑制剂所阻断。综上所述，我们发现SHH信号通路可以在缺血半影区调控细胞外谷氨酸浓度。因此，SHH信号通路可能成为治疗缺血性脑损伤新的药物靶点。 第二部分:Sonic hedgehog通过PKC delta导致谷氨酸转运体GLT-1降解 谷氨酸转运体GLT-1主要表达于星形胶质细胞并对细胞外谷氨酸清除起到决定性作用。已有研究指出Sonic hedgehog(SHH)信号通路激活可以抑制神经元对谷氨酸摄取能力，并且在一些涉及谷氨酸兴奋性毒的神经系统疾病中，SHH信号通路会被激活。但是，GLT-1是否受到SHH信号调控进而影响其谷氨酸摄取能力尚不清楚。本课题中，我们应用药理学及遗传学方法发现在体外培养的星形胶质细胞中SHH可以促进GLT-1通过蛋白酶体途径降解，这个过程是由蛋白激酶PKC delta所介导。在星形胶质细胞中，SHH处理两小时即可导致GLT-1蛋白水平降低，然而GLT-1的mRNA水平不受影响。在星形胶质细胞中转入可持续激活形式的SMO蛋白，也可在不影响GLT-1的mRNA水平下引起GLT-1蛋白降解。SHH引起的GLT-1蛋白降解及其对GLT-1活性的抑制作用可以被蛋白激酶PKC的抑制剂所阻断。在星形胶质细胞中特异性降低PKC delta的表达，SHH不再能引起GLT-1蛋白水平降低。综上所述，SHH信号通路引起的GLT-1降解作用是由PKC delta所介导。