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糖尿病已经成为除癌症和心血管疾病外,威胁人类健康的另一大杀手。目前对于胰岛素依赖性糖尿病人(Ⅰ型糖尿病人),主要治疗方式为注射胰岛素或胰岛素类似物。但是每天多次注射不仅患者顺应性差,而且容易导致注射部位产生炎症、肌肉萎缩等副反应。因此,开发一种患者顺应性好、能够同时实现基础胰岛素和餐时胰岛素给药的方法,对于改善广大糖尿病患者的生活质量,具有重要的意义。
本论文以胰岛素经皮给药为主体思路,以改善胰岛素的经皮渗透性为目的,系统地研究了微针和离子导入两种无痛给药方式对胰岛素经皮给药的促渗效果,并对微针和离子导入联合使用实现基础胰岛素和餐时胰岛素同时给药的可行性进行了探讨。为了开发出更好的适合于经皮给药的制剂,本论文还合成了基于交联聚丙烯酰胺聚合物的凝胶基质,并制备了相应的凝胶制剂和冻干制剂,对两种制剂中胰岛素的经皮渗透性进行了系统的研究。
本论文的文献综述部分,简要介绍了经皮给药系统,系统地阐述了改善药物经皮渗透性的药剂学、物理及化学方法,并对胰岛素经皮给药的研究现状进行了详细的描述；在本论文的实验部分,主要围绕微针和离子导入促进胰岛素的经皮渗透以及胰岛素经皮给药制剂进行了一系列的研究。主要工作包括:
1.运用体外扩散的方法初步评价了微针和离子导入对胰岛素体外经皮渗透性的影响。微针作用大鼠离体皮肤之后能够明显增强胰岛素的经皮渗透性,微针和离子导入结合对胰岛素的体外经皮渗透性具有协同作用。
2.以糖尿病大鼠为动物模型,研究了微针和离子导入辅助胰岛素经皮给药的药效学。结果表明,采用微针给药系统,人常规胰岛素(皮下注射为短效胰岛素)经皮给药能够实现基础胰岛素的给药；微针和离子导入结合,能够同时实现基础胰岛素和餐时胰岛素的给药。采用激光共聚焦扫描显微镜对微针致孔的深度进行了研究,阐述了微针促渗机理以及微针胰岛素给药系统实现基础胰岛素给药的机理。
3.利用沉淀聚合法合成了交联的丙烯酰胺-丙烯酸共聚物。通过对合成方案的优化,得到了一种能够快速溶胀的聚合物,以该聚合物为基质制备的凝胶制剂具有优异药物释放性能以及良好的皮肤粘附性。
4.制备了基于上述聚合物基质的胰岛素凝胶制剂和冻干制剂,通过体外经皮渗透性的研究对制剂处方进行了优化。制备了适合于经皮给药的胰岛素冻干贴片,并对贴片的稳定性进行了考察。
5.初步研究了胰岛素凝胶制剂和冻干制剂在微针辅助下糖尿病大鼠经皮给药的药效学以及药动学行为。糖尿病大鼠微针作用之后,进行胰岛素凝胶制剂和冻干制剂给药,能够在给药时间段内维持稳定的血清胰岛素浓度,表明使用上述制剂和微针技术结合能够实现基础胰岛素的给药。