【摘 要】
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变态性和自身免疫性疾病是困扰人类的全球性疾病,目前缺乏有效的治疗药物。脾酪氨酸激酶(Syk)是一种非受体型蛋白酪氨酸激酶,在许多炎症细胞如B细胞、肥大细胞、巨噬细胞和嗜
【出 处】
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中国科学院研究生院 中国科学院大学
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变态性和自身免疫性疾病是困扰人类的全球性疾病,目前缺乏有效的治疗药物。脾酪氨酸激酶(Syk)是一种非受体型蛋白酪氨酸激酶,在许多炎症细胞如B细胞、肥大细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞的免疫受体信号传递中发挥重要的调节作用。这些免疫受体包括Fc受体和B细胞受体,对于变态性和抗体介导的自身免疫性疾病很重要。因此,抑制Syk能有效治疗变态性和自身免疫性疾病。例如在肥大细胞和嗜碱粒细胞中,Syk能调节免疫球蛋白E(IgE)高亲和力受体的信号表达,所以,Syk是治疗Ⅰ型变态反应性疾病如过敏性鼻炎、荨麻疹、哮喘和过敏的潜在靶向。
目前已报道的Syk抑制剂有嘌呤类、嘧啶类、吲哚类以及喹唑啉类。化合物A-1是在高通量筛选中发现的Syk抑制剂,其IC50为24.5μM,它含有一个4-噻唑烷酮结构单元,是一类新型的Syk抑制剂。
根据电子等排体原理,我们对先导化合物A-1进行了结构优化,设计合成了一系列类似物,来初步研究其构效关系。以罗丹宁为原料,经过Knoevenagel缩合以及取代等反应,合成了五十八个目标化合物,并经1H NMR和MS确证了目标化合物的结构。
选择Piceatannol作为阳性抑制剂,对其中合成的十八个标化合物进行了Svk体外抑制活性试验。生物测试结果显示六个化合物具有抑制Syk活性。初步构效关系表明:目标化合物中苯环上的羧基对于活性来说是必需的,且羧基位于对位对活性有利,当羧基被其它基团如酯基、酚羟基、硝基、卤素取代后,活性消失;在A-1分子苯环5位碳上引入甲基、氟、溴等不同极性基团,对活性影响不大,而引入氯时,活性明硅降低。生物活性结果和初步构效关系对进一步设计新型Syk抑制剂打下了良好基础。
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