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第一部分:发育性髋关节发育不良与生长分化因子5的基因多态性的相关性研究 背景:发育性髋关节发育不良(Developmental dysplasia of the hip, DDH)是常见的骨骼系统疾病。其临床特征为股骨头与髋臼对位异常，主要病因为浅髋臼与髋关节囊松弛。遗传因素在DDH的发病过程中起着重要作用。生长分化因子5(Growthdifferentiation factor5，GDF5)在人类及小鼠骨骼发育与关节成型过程中发挥着重要作用。GDF5基因5非翻译区的一个功能性单核苷酸多态性(Single nucleotidepolymorphism，SNP）位点(rs143383)被证实与骨性关节炎疾病易感性相关。 目的与方法:作为骨骼及软组织发育过程中的重要因子，GDF5有可能在DDH发病过程中也发挥着重要作用。为了验证在中国汉族人群中GDF5基因中的这个功能性SNP位点是否与DDH疾病易感性存在相关性。我们在338名DDH患儿与622名正常对照捐献者中，使用Taqman探针，利用定量PCR法，对GDF5基因中的这个SNP位点进行了基因分型。 结果:这个SNP位点被证实与DDH疾病易感性显著相关(P=0.0037;OR=1.40;95％CI=1.11-1.75)。研究对象按性别分层后，该SNP位点在女性中与DDH疾病易感性显著相关(P=0.0053;OR=1.46;95％ CI=1.21-1.91);按严重程度分层后与髋关节全脱位显著相关(P=0.0078;OR=1.43;95％ CI=1.11-1.85)。 结论:我们的研究提示GDF5在DDH的发病过程中发挥了重要作用。这是迄今为止明确发现的第一例DDH疾病易感性与基因多态性之间的显著相关性。 第二部分:间向性侏儒，Kozlowski型脊椎干骺端发育不良，Maroteaux型脊椎骨骺发育不良及类扭伤性侏儒等骨骼系统遗传病的瞬时感受电位香草酸家族4通道蛋白基因突变研究 背景:瞬时感受电位香草酸家族4通道蛋白(Transient receptor potential cationchannel，subfamily V，member4，TRPV4)是瞬时感受器电位离子通道家族(Transientreceptor potential，TRP)成员，为非选择性钙离子通道。目前有研究发现TRPV4突变可引起一系列骨骼系统发育不良疾病，包括Kozlowski型脊椎干骺端发育不良(Spondylometaphyseal dysplasia，Kozlowski type，SMDK)，间向性侏儒(Metatropicdysplasia，MD)以及3型短脊柱畸形(Brachyolmia，BO)。总共有7种突变被发现，但是突变基因型与疾病表现型之间的关系还不是十分清楚。Maroteaux型脊椎骨骺发育不良(Spondyloepiphyseal dysplasia，Maroteaux type，SEDM)与类扭伤性侏儒(Parastremmatic dysplasia，PD)是两种与上述疾病临床及影像学表现相似的骨骼系统发育不良。 目的及方法:为了进一步明确TRPV4突变基因型与疾病表现型之间的联系，并确认SEDM及PD是否由TRPV4基因突变引起，我们通过PCR-直接测序法在49名患者(22名MD患者，20名SMDK患者，6名SEDM患者及1名PD患者)的基因组DNA中寻找TRPV4基因突变。 结果:除了一名MD患者未发现TRPV4基因突变存在以外，我们在48名患者中共发现了22种杂合型突变。其中两种突变为再现突变，其余20种为新发现的突变。在MD患者中，我们发现一个再现突变P799L出现于9名患者，并发现了10种新的突变，其中包括TRPV4基因中第一个缺失突变F471del。在SMDK患者中，我们发现一个再现突变R594H出现于12名患者，并发现了7种新的突变。在6名SEDM患者中又发现再现突变P799L出现于2名患者，并发现了4种新的突变，其中包括TRPV4基因中第一个移码突变c.2396_2412del17(p.P799Lfs63X)。我们在唯一一名PD患者中发现了再现突变R594H。 结论:我们发现了一些突变位置与表现型之间的联系，外显子15中的P799是MD的突变热点，而外显子11中的R594是SMDK的突变热点。我们还证实了TRPV4是SEDM及PD的致病基因。这些发现将有助于我们对TRPV4基因突变的进一步了解。