【摘 要】
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烟碱型乙酰胆碱受体(nAChRs)是人体内一类重要的五聚体配体一门控性离子通道,它由多种不同的α和β亚单位组合而成。在脊椎动物中枢神经系统中,主要的受体亚型是α4β2和α7
【出 处】
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中国科学院研究生院 中国科学院大学
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烟碱型乙酰胆碱受体(nAChRs)是人体内一类重要的五聚体配体一门控性离子通道,它由多种不同的α和β亚单位组合而成。在脊椎动物中枢神经系统中,主要的受体亚型是α4β2和α7亚型,其中α4β2亚型占主导地位,它对地棘蛀素(Epibatidine)有较高的亲和力。近年来,中枢神经系统的nAChRs已作为许多药物作用的靶点,作为潜在的镇痛剂或应用于因乙酰胆碱功能减退而引起的各种神经和精神性的疾病的治疗。因此,设计对各种烟碱受体亚型具有较高选择性和亲和力的配体是当前烟碱配体研究的热点。这不但有助于发现对治疗疼痛、帕金森氏症、早老年性痴呆、注意力缺陷和抑郁等疾病有活性的先导化合物,而且可以为探索烟碱受体的结构和功能提供有力的证据。
在本论文中,首先对目前的中枢神经nAChR配体的研究现状作了简要的介绍,并对其作了构效关系分析,总结了多种类型的nAChR配体的药效团。并以高通量筛选得到的两个苗头化合物为先导,并结合构效关系分析设计合成了三个系列的化合物(A,B和C)。
Ar为各种取代的芳香基团,X=O,S,化合物B右边NR1R2部分为各种取代哌嗪或二级胺。
化合物A的合成中,当X=S时,采用取代芳香胺与硫氰酸铵先反应再环化的合成方法;当X=O时,采用羟基乙胺与取代异硫氰酸酯先加成再环化的合成方法。
化合物B的合成,采用取代芳香胺先生成异硫氰酸酯,再与各种取代哌嗪、二级胺发生加成反应的合成方法。
化合物C的合成,采用N-苄氧基羰基保护的环状氨基酸先酰胺化,后在DAST作用下环化,最后脱保护基的合成方法。
所合成的三个系列64个化合物中有62个已进行了体外对α4β2受体的亲和活性测试,然而均无活性。
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