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系统生物学的主要挑战是如何定量地描述、理解和建立起生物网络的拓扑结构和动力学性质的模型,从而理解生物的复杂行为。对于生物网络的一般设计原则,生物是如何选择网络结构来完成特定的生物功能,我们了解还很少。实际的生物网络的研究发现一些经常出现的网络模体,它们都具有特定的生物功能,这表明所有的生物网络都可能是利用网络模体来完成特定的生物功能的。
我们从理论上研究了什么样的拓扑结构能够很好地完成哺乳动物细胞信号通路中一种常见的功能--剂量响应校准。剂量响应校准,即受体的占有率曲线和下游输出的响应曲线呈线性,它能够增强信号传递的忠实性,使得下游输出对上游受体占有率的响应更加准确。
本论文对具有此种校准功能的网络模体(motif)的设计性原理进行了理论研究。我们分两步仔细的搜索了只有两个节点或者三个节点的酶促反应网络以确定能够实现剂量响应校准功能的网络:第一步搜索简单的网络,两节点网络或者只有两根或三根连线的三节点网络,经过分析,发现具有校准特性的网络模体可以分成两类:一类是输出节点调控网络,另一类是中间节点调控网络。第二步,我们穷举了全部16038个三节点网络寻找能够实现剂量响应校准的网络模体。经过这两步的搜索,我们发现只有这两种类型的网络才能很好的完成剂量响应校准功能。进一步的分析表明,输出节点调控网络可以看成是中间节点调控网络的一种特例,实现剂量响应校准功能的关键网络结构是受体和输出同时作用到一个调控节点上,并要求它们的作用相反。对于输出节点调控网络,调控节点也是输出节点。这样的调控方式可以推广到多节点的网络。
作为剂量校准功能模体设计原理的应用,我们分析了一个典型的具有校准特性的酵母细胞的交配通路的校准原理,发现该信号通道的骨架可以简化为两个校准模体的串联作用,并且简化通道中关键节点的剂量响应也与实验数据有定量吻合。