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第一部分磷酸肌醇耦联多巴胺受体激动剂SKF83959的抗抑郁作用目的：抑郁症是当前社会日益严重的一种精神疾病,但目前临床上常用的抗抑郁药使用周期长,毒副作用较多,不能满足临床需要。诸多研究表明多巴胺能神经系统参与抑郁症的发生发展,如多巴胺D2受体激动剂喹吡啰等具有强效抗抑郁作用。磷酸肌醇耦联多巴胺D1样受体(phosphatidylinositol-linked D1dopamine receptor; PI-D1受体)是近年来新发现的除D1、D2这两类经典多巴胺受体外的又一新型多巴胺受体,但对于该受体的激动剂是否具有抗抑郁效应尚不清楚。因此,本部分实验拟采用新型PI-D1受体激动剂SKF83959研究其在抑郁症中的作用。方法：采用腹腔注射给药、脑区定位给药、强迫游泳实验(FST)、自发活动测试、慢性社会挫败应激(CSDS)、糖水消耗测试、社会接触实验、脑片免疫荧光、高尔基染色等方法。结果：行为学实验发现,慢性给予PI-D1受体激动剂SKF83959在FST与CSDS实验中表现出明显的抗抑郁作用,且不影响动物的自发活动,该作用是通过多巴胺D1样受体,而非D2样受体介导。另外,我们发现SKF83959可拮抗慢性应激所致的海马神经元发生受损和树突棘减少。结论：慢性给予PI-D1受体激动剂SKF83959具有抗抑郁作用。第二部分磷酸肌醇耦联多巴胺受体激动剂SKF83959抗抑郁作用的机制目的：抑郁症的发病机制复杂,涉及到多种信号通路及蛋白靶点,其中脑源性神经营养因子(BDNF)信号通路系统、5-羟色胺(5-HT)能系统与下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)与其高度相关。而PI-D1受体激动剂SKF83959抗抑郁作用的分子机制尚不清楚,因此,本实验拟探讨SKF83959抗抑郁的作用机制。方法：采用腹腔注射给药、脑区定位给药、强迫游泳实验(FST)、自发活动测试、慢性社会挫败应激(CSDS)、糖水消耗测试、社会接触实验、western blotting、 RT-PCR、放射免疫检测、脑片免疫荧光、高尔基染色等技术方法。结果：SKF83959可逆转慢性应激所致的海马BDNF-cAMP反应元件结合蛋白(CREB)信号通路功能下调,但不影响前额叶皮质(mPFC)与伏隔核(NAc)脑区,也不影响神经生长因子(NGF)、神经营养因子3(NT3)与神经营养因子4(NT4)的水平。进一步实验发现PLC/IP3信号通路抑制剂和BDNF受体酪氨酸激酶B(TrkB)抑制剂K252a均可拮抗SKF83959的抗抑郁效应,提示其作用机制与神经元PLCβ/IP3/Ca2+信号通路和BDNF-TrkB信号通路有关。而色氨酸羟化酶抑制剂PCPA不能拮抗SKF83959的抗抑郁作用,提示该作用不是由单胺能神经系统介导。另外,SKF83959不能逆转慢性应激所致的血清皮质酮含量增加,提示该作用与HPA轴无关。结论：PI-D1受体激动剂SKF83959的抗抑郁作用是通过PLCβ/IP3通路介导,促进海马BDNF信号通路和神经元生长所致。