有机催化不对称反应和抗癌活性分子合成

• 作 者: 蔡显荣
• 机 构: 中国科学院大学
• 出 处: 中国科学院研究生院 中国科学院大学
• 发表日期: 2011年期
• 关键词: 有机催化 4-异噁唑啉 β-胺基膦酸酯 N-芳基吡啶盐 抗癌活性 不对称反应

在过去十几年里，有机小分子不对称催化反应得到迅速发展，特别是通过亚胺离子活化机制的α，β-不饱和醛的不对称加成反应。但通过类似机制的炔醛和联烯醛不对称催化反应进展缓慢，本文首次通过α，α-二（3，5-二（三氟甲基）苯基）脯氨醇催化剂催化炔醛与硝酮发生1，3-偶极环加成反应，高收率和高对映选择性获得4-异噁唑啉，优化反应条件后，发现该反应可以通过三组分一锅法来完成，同样地获得优良的收率和对映选择性（最佳92％收率和96％对映选择性），且其底物普适性好。我们也尝试用联烯醛来做类似的反应，但未能获得成功，却意外发现三乙胺催化联烯醛与硝基乙烷的多步串联反应，通过产物的结构分析推测硝基乙烷和联烯醛发生了新型的1，3-双氧偶极加成反应。　　
手性β-氨基膦酯具有广泛的生物活性和药物活性。本文首次采用小分子催化烯胺还原的方法实现手性β-氨基膦酯的合成。我们设计了一系列亚磺酰胺类催化剂，并将其应用于三氯硅烷对烯胺膦酸酯的不对称还原中。虽然该反应在-78℃也有较强的背景反应，但在-10℃时亚磺酰胺类催化剂催化该反应可得最高达90％收率和82％对映选择性。　　
4-异噁唑啉具有广泛的生物活性。我们通过三组分一锅法合成了新型4-异噁唑啉化合物共70多个，对其进行了抗癌活性的测试，发现该类化合物具有较高的活性，其抗人肝癌细胞7721的半抑制浓度最低能达到1.60μM，同时它们对正常细胞L02的毒性较小，表明这类4-异噁唑啉化合物具有很好的药用潜力;同样以炔醛为原料合成的20多个N-芳基吡啶盐类化合物也具有抗癌活性，其抗人肝癌细胞7721的半抑制浓度最低能达2.34μM。