【摘 要】
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阿尔茨海默症(Alzheimer’sdisease，AD)是一种与年龄相关的神经退行性疾病，对病人、家庭乃至整个社会产生巨大的危害和经济影响，并随人口老龄化进展呈增长趋势。由于病因复杂，至
【出 处】
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中国科学院研究生院 中国科学院大学
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阿尔茨海默症(Alzheimer’sdisease，AD)是一种与年龄相关的神经退行性疾病，对病人、家庭乃至整个社会产生巨大的危害和经济影响，并随人口老龄化进展呈增长趋势。由于病因复杂，至今尚无理想的预防和治疗方法。且现有药物在改善疾病的进程能力方面尚有明显的局限性，开发新型靶点药物以及改变治疗策略越来越多的引起人们的关注。 β-分泌酶(β-secretase，BACE-1)是上游关键致病因素Aβ形成的一个限速酶，在AD发生和进展中起重要作用，其抑制剂可望改善或延缓AD进程，成为近年来有潜力的AD治疗药物。β-分泌酶被发现十几年来，数以万计的β-分泌酶抑制剂被报道。但由于存在难以透过血脑屏障、生物利用率低，毒副作用大等问题，仅有1-2个候选药物进入到了临床一期研究，且其临床确切疗效尚无跟踪报道。因此新型β-分泌酶抑制剂的研究仍然具有重要的学术意义和实际应用需求。 本研究在课题组前期研究基础上，通过生物电子等排和Scaffold-Hopping原理，以吡唑基团探索性地替换已有的三氮唑母核，得到了一系列新型羟乙基吡唑类母核的β-分泌酶抑制剂。通过系统地对碳端吡唑环上不同位置取代的构效关系进行深入的研究，并且同时对氮端部分进行探索，找到一批分子水平上强效的β-分泌酶抑制剂，其中活性最好的化合物分子水平达到IC50=25nM。将羟乙基吡唑类化合物中的羟基替换成氨基，合成了其电子等排体氨乙基吡唑化合物。发现化合物的细胞活性有了明显的提高，为进一步研究提供了方向。 为了寻找具有新型结构的小分子β-分泌酶抑制剂，以及改善其血脑屏障(BBB)透过性质，本研究将文献报道的氨乙胺基抑制剂中的开链母核进行环合，设计了一类构象限制的新型取代哌嗪类化合物，研究发现这类结构同样可以保持一定的β-分泌酶抑制活性，系统的构效关系研究发现哌嗪氮上的游离氢为活性必须基团。通过简化氮端得到了一系列活性良好的联苯哌嗪类β-分泌酶抑制剂。分子水平活性比间苯二甲酸类先导化合物提高了十六倍。目前正在进行该类抑制剂与β-分泌酶晶体复合物的研究。 运用基于结构的药物设计方法，通过分子对接和虚拟筛选遴选出潜在的苗头化合物，对其进行化学合成和活性测试。并借助于结构生物学完成分子生长和修饰，得到可进一步修饰的先导化合物219。同时获得了219与β-分泌酶的结晶复合物，对其进一步进行构效关系研究得到一系列结构新颖、分子量小、构效关系明确的小分子β-分泌酶抑制剂。其中活性最好的化合物230分子水平活性达到IC50=44nM。目前该项研究正在继续进行中。
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