【摘 要】
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糖异生作用对于对机体维持血糖平衡有重要意义，但是糖异生失调也是糖尿病高血糖的主要原因。p38信号通路可以对多种细胞外刺激做出应答，在饥饿和各种糖尿病小鼠肝脏中，p38都是被
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糖异生作用对于对机体维持血糖平衡有重要意义，但是糖异生失调也是糖尿病高血糖的主要原因。p38信号通路可以对多种细胞外刺激做出应答，在饥饿和各种糖尿病小鼠肝脏中，p38都是被激活的。已有研究表明p38参与了糖异生的调节，但具体的机制还不清楚。因此，我们利用肝脏特异性敲除p38α（肝脏中的主要亚型）的小鼠来研究p38对糖异生的调节作用。 在研究中我们发现，肝脏特异性敲除p38α的小鼠有低血糖现象，并伴随着肝脏糖异生基因表达下调。进一步的机制研究发现p38α的缺失导致肝脏AMPK活性增加;p38和AMPK的共同上游激酶TAK1活性增加;通过抑制AMPK活性或将TAK1敲减的回复试验我们揭示了p38在负反馈抑制TAK1活性的同时，也抑制了AMPK活性这一机制。 这种复杂的调节机制对于能荷下降时饥饿引起的糖异生是必要的，p38对AMPK的抑制保证了糖异生的正常进行。在糖尿病模型的小鼠肝脏中，这种调节方式被错误的利用，p38活性增加，而AMPK活性降低，从而使糖异生增加，血糖升高。当用p38的负显性突变抑制肝脏p38活性时，AMPK活性增加，小鼠血糖得到了改善。 因此，我们的研究不仅揭示了p38调节糖异生的机制，也为p38作为治疗糖尿病的药物靶点提供了依据。
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