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目的:糖尿病脑病是糖尿病并发症之一，胰岛素功能障碍与糖尿病脑病密切相关。胰岛素抵抗和(或)胰岛素分泌不足影响脑内胰岛素信号转导，导致胰岛素神经营养作用障碍和神经元对葡萄糖利用的减少，从而影响脑组织的生理功能、超微结构，最后引起认知功能障碍，影响患者的学习记忆功能和生活质量。本研究应用高脂高糖饮食后腹腔注射链脲佐菌素(streptozotocin，STZ)诱发的2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM)模型，观察大鼠脑内胰岛素信号转导通路的变化，同时给予APP5肽类似物P165和胰岛素增敏剂罗格列酮(rosiglitazone，RSG)，观察两种药物对海马神经元胰岛素信号转导通路障碍的影响，并初步阐明其作用机制。
方法:Specific pathogen flee(SPF)级雄性Sprague Dawley(SD)大鼠60只，使用抽签法随机将其分为6组，即正常对照组(C组)、正常给予罗格列酮组(C+RSG组)、糖尿病模型组(DM组)、罗格列酮治疗组(DM+RSG组)、P165小剂量治疗组(DM+P165小剂量组)和P165大剂量治疗组(DM+P165大剂量组)。C组和C+RSG组给予正常饮食，其余4组使用高脂高糖饮食后腹腔注射小剂量STZ(35mg/kg)诱发2型糖尿病模型，成模一周后分别给予RSG和P165灌胃治疗，C+RSG组和。DM+RSG组给予RSG 3mg/kg/d，DM+P165小剂量组给予P165 355pg/kg/d，DM+P165大剂量组给予P165 710μg/kg/d，C组和DM组给予等体积的生理盐水灌胃，共治疗8周。治疗结束后，应用Morris水迷宫方法检测大鼠学习记忆能力的变化，应用免疫组织化学和Western blot的方法检测大鼠海马神经元胰岛素信号转导通路相关蛋白IR、IRS-1、AKT、p-CREB和Bcl-2表达的变化。每周检测动物的空腹血糖和体重。
结果:
1.水迷宫实验：定位航行实验中，与C组相比，DM组大鼠从第二天开始逃避潜伏期显著延长(P＜0.01)；空间探索实验中，与c组比较，DM组大鼠第一次穿越平台所在位置时间显著延长(p<0.01)、在平台所在象限游泳距离显著缩短(P0<0.05)。经过不同剂量的P165和RSG治疗后，上述指标趋于正常。C+RSG组老鼠其指标没有明显变化。
2.免疫组织化学染色：与C组相比，DM组大鼠海马CAl区瓜、IRS-1、AKT、p-CREB、Bcl-2免疫反应阳性神经元数目和面积均增多(各指标．p<0.01)、染色浅，经过不同剂量的P165和RSG治疗后，上述蛋白表达趋于正常。
3.Western-Blot结果：与C组相比，DM组大鼠海马CAl区IR(P＜0.01)、IRS-1(P＜0.01)、AKT(p<0.05)、p-CREB(P＜0.01)、Bcl-2(P＜0.01)表达增加，经过不同剂量的P165和RSG治疗后，上述蛋白表达水平趋于正常。
讨论和结论:根据文献报道，2型糖尿病出现高胰岛素血症，血内过高的胰岛素通过血脑屏障进入脑组织，使脑内胰岛素受体脱敏，受体后信号转导蛋白增多是一种代偿性增加。而P165和RSG可激活胰岛素信号转导，这种作用不依赖胰岛素受体，故可以下调升高的信号转导蛋白。研究结论：
1.给予高脂高糖饮食后腹腔注射小剂量STZ产生的2型糖尿病模型大鼠海马神经元出现胰岛素信号转导通路相关蛋白IR、IRS-1、AKT、p-CREB、Bcl-2表达上调，提示神经元胰岛素信号转导通路发生障碍。
2.P165和RSG可使IR、IRS-1、AKT、p-CREB、Bcl-2表达趋于正常，表明P165和RSG可以改善神经元胰岛素信号转导通路障碍，改善胰岛素抵抗。
3.P165对动物血糖无影响，表明其作用机制不是通过降低血糖、而是通过改善神经元胰岛素信号通路障碍、改善胰岛素抵抗而实现的。而RSG作为一种胰岛素增敏剂，在降低血糖的同时，可以改善脑内胰岛素抵抗和神经元胰岛素信号通路障碍。