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目的:茶碱用于抗支气管痉挛已有50多年的历史,为世界范围内应用最广泛的抗支气管痉挛药物之一。多索茶碱(Doxophylline Dox)为茶碱的N-7位连接1、3-二氧环戊基-2-甲基的衍生物。其与传统药物茶碱和氨茶碱相比,起效快,作用时间较长,且具有镇咳作用,但无腺苷拮抗作用,因而无茶碱的中枢和胃肠道不良反应,亦无药物依赖性。多索茶碱有效药物浓度在10 ug/ml以内,20 ug/ml以上易发生中毒反应,该药通过肝脏药物代谢酶系统中的细胞色素P-450酶类代谢,所以凡影响肝代谢酶P-450的药物均会影响多索茶碱的代谢,导致血药浓度增加或减少。
喹诺酮类药物主要作用机制在于抑制细菌DNA旋转酶,干扰细菌DNA的合成而引起细菌死亡。研究认为,作为旋转酶抑制剂,可能通过抑制细胞色素氧化酶P-450的某一亚类而抑制茶碱的代谢。茶碱类药物与喹诺酮类药物为呼吸系统疾病治疗中的常用药物,尤其是慢性阻塞性肺疾病患者,而关于两种药物联合应用于AECOPD患者时,对茶碱类药物的影响程度如何目前报道较少,本文拟通过对左氧氟沙星对多索茶碱的稳态血药浓度的影响,研究两种药物在AECOPD患者临床应用的安全性。
方法:随机选取AECOPD患者共120例(所有患者诊断均符合中华医学呼吸病学分会2007年指定的诊断标准,且肝肾功能正常),其中男性75例,女性45例,年龄60±14岁。患者入院后均给予β内酰胺类抗生素,如美洛西林、头孢美唑、头孢西丁、哌拉西林、阿洛西林、氨苄西林、亚胺培南、氟康唑等针对已知和可疑病原学的治疗,并且对症的化痰、雾化吸入等治疗。(1)试验采用平行对照试验设计,分设Dox单用组及其与LVFX合用组各60例。单用组:静脉滴注Dox200mg(溶于100ml生理盐水),Q12h；合用组:同时静脉滴注Dox200mg(溶于100ml生理盐水),Q12h,和LVFX200mg,Q12h；两组均分别于用药第4天、第7天、第10天、第14天取肘静脉血3ml,分离出纯血清,于-40℃低温保存待测。(2)以高效液相色谱法(HPLC)检测血清中Dox浓度,流动相:甲醇与水(体积比30:70),流速:1.0mL/min,柱温:30℃,检测波长:272nm。(3)所有采集血样经二氯甲烷与异丙醇混合萃取液提取,氮气流吹干,流动相溶解进样。本法测得血清中Dox可达基线分离,在合用LVFX后,Dox的色谱峰无其它组分干扰。用峰面积与浓度进行回归,标准曲线示Dox在0.05—8.0ug/ml范围内有良好的线性关系(r=0.9998)。稳定性好,血清中Dox平均回收率为99.7％。精密度高,日内标准差<8％、日间标准差<9％。合并用药在内标咖啡因和多索茶碱的6min内9min内均无峰,对浓度测定无影响。(4)试验数据采用SPSSVersion16.0统计软件处理,进行非参数检验,以α=0.05为水准,即P<0.05认为两组数据有差别。
结果:Dox单用及其与LVFX合用时的稳态血药浓度均在2～10 ug/ml,波动范围较大。随机区组设计多个样本比较的非参数检验显示4天、7天、10天、14天的平均秩次分别为2.53、2.57、2.51、2.39。卡方检验统计量为1.250,概率为P=0.741,按α=0.05水准,可认为两组数据无差别,即左氧氟沙星和多索茶碱合用对多索茶碱稳态血药浓度无影响。
结论:在本试验给药剂量下,合用LVFX后,COPD病人体内Dox平均血药浓度升高均无显著性差异(P>0.05),提示临床上两药合用时,虽然LVFX对Dox的分布动力学有所影响,但LVFX不影响人体内Dox药物稳态血药浓度,合用时Dox不需要进行给药剂量的调整。临床合用是相对安全的。