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结核病是由一种由结核分枝杆菌引起的慢性传染病。据世界卫生组织调查报道，全球大约有1/3的人感染结核，我国结核病患者总人数仅次于印度，居世界第二位。多年以来由于抗结核药物的广泛使用，全球范围内出现了多耐药(MDR)、泛耐药(XDR)和全耐药(TDR)菌株。因此，针对M.tuberculosis的耐药机制的研究显得尤为迫切和重要。 对氨基水杨酸(PAS)作为一个二线药物，在临床上被广泛应用于多耐药和泛耐药结核病的治疗。Rengarajan等人通过转座子突变的方法证实PAS的抑菌机制是PAS作用于M.tuberculosis中的叶酸代谢途径，Chakraborty和Zheng等人分别解释了PAS的作用机理:PAS是作为药物前体，与PABA竞争，从而参与到叶酸代谢途径中，经过二氢蝶酸合成酶(DHPS)和二氢叶酸合成酶(DHFS)活化，生成一种有毒性的二氢叶酸类似物，进而抑制了二氢叶酸还原酶(DHFR)的活性。PAS的耐药是由于基因thyA的突变引起的，thyA编码的胸苷合成酶A，主要消耗还原性的叶酸。然而，在中国的一项研究中表明临床上分离出的PAS耐药菌株，只有36％的菌株中的thyA基因发生突变，这种PAS耐药表型和基因突变之间的有限联系在另一项由Mathys等人研究的报道中也同样被证实，在118株PAS耐药菌株中，只有37％的耐药菌株在thyA基因上存在突变，63％的耐药菌株在所有叶酸代谢途径相关的基因中(dfrA，folC，folP1，folP2, thyX, nhoA，acc(1)，acc(2)）都没有突变。这就说明在M.tuberculosis中可能存在着另外可能的PAS耐药机制。 在细菌的耐药机制中，除了靶蛋白基因的突变，外排泵的作用以及细胞渗透性的改变之外，还有一种耐药机制是药物被修饰失活，比方说水解、乙酰化、腺苷酸化、糖苷化或ADP-核糖基化修饰等等。另外，在所有细菌和古生菌中，都存在一系列的分子机制能够使得细菌和古生菌能够抵抗一系列的环境压力或有害物质。MarR家族蛋白就是一类这样的调控蛋白，他们一般参与调控一些涉及抗生素抗性、环境压力，毒力相关以及代谢相关的基因，但是MarR家族蛋白的配体分子有时候很难确定。水杨酸被认为这类家族普遍结合的一种小分子配体，由于PAS和水杨酸(SA)在化学结构上类似，我们尝试探索PAS是否会因为结构类似SA，从而参与到MarR家族蛋白调控的途径中，从而影响了PAS的抑菌效应。 在这篇论文里，我们在M.tuberculosis中筛选出一个MarR家族蛋白Rv2887，它能够结合SA和PAS，通过解析Rv2887和SA以及Rv2887和PAS复合物的结构，我们发现SA和PAS以极其相似的方式结合Rv2887，另外我们又证实了在M.tuberculosis中，Rv2887结合在一个SAM依赖性甲基转移酶Rv0560c基因上游的回文序列上，SA和PAS的结合，使得Rv2887的wHTH DNA结合结构域发生扭转，从而削弱了其DNA结合能力，引发了Rv0560c的高量表达，高量表达的Rv0560c蛋白属于一种S-腺苷甲硫氨酸(SAM)依赖性甲基转移酶，它又能使SA和PAS在羟基位被甲基化，羟基位甲基化的PAS经固体和液体培养实验证实其丧失了抑菌效应。总结来说，我们通过分子生物学、生物化学和结构生物学实验，剖析了PAS由于其化学结构上类似SA，从而参与到SA的一个调节通路中，以至被修饰丧失其抑菌活性的一个分子学机制，我们的实验结果为深刻理解M.tuberculosis的PAS耐药机制提供一个新的视角和可能性。