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抗癌药物与DNA的相互作用一直是一个比较活跃的研究领域,这种相互作用的研究在认识DNA特异性序列识别和新药设计等方面具有重要意义。因此,围绕论文题目—抗癌药物与DNA相互作用的电化学及光谱研究,我们采用电化学方法和多种光谱技术,从不同角度对抗癌药物与DNA的相互作用进行了较为全面和细致地研究。基于以往的工作,本研究工作的主要内容和创新点表现在以下方面:
1.通过吸附转移溶出伏安法、紫外-可见光谱和傅立叶变换红外光谱技术研究了典型的具有双官能团插入方式与DNA结合的抗癌药物—棘霉素与鸟嘌呤之间的相互作用。棘霉素与鸟嘌呤之间存在较强的相互作用以形成新的复合物,主要驱动力是棘霉素分子中丙氨酸的氨基和羰基分别与鸟嘌呤分子中的3位氮原子和2位氨基形成两对分子间氢键。结果表明DNA碱基上的特定原子也能够成为药物作用的靶点。
2.采用循环伏安法结合紫外-可见、荧光、拉曼等多种光谱技术研究了DNA靶向抗癌药物—米托蒽醌与小牛胸腺DNA于溶液中的相互作用。结合DNA后,米托蒽醌的循环伏安峰电流显著降低并且伴随着峰电位的正移;紫外-可见最大吸收峰出现明显的减色效应和红移现象;荧光发射被强烈抑制和猝灭以及部分的拉曼振动强度受到影响。实验结果证实了米托蒽醌以典型的嵌插结合方式与DNA相互作用,但其蒽醌平面环并未完全隐藏于碱基对之中。较大的结合常数表明二者具有较高的结合能力,嵌插推动力可能为疏水作用力以及偶极-偶极相互作用力。这有助于从分子水平更加清楚的认识二者的作用机理。
3.制备了结构定向固定的道诺霉素药物修饰电极,并且采用循环伏安法、电化学阻抗以及紫外-可见光谱技术进行了道诺霉素与小牛胸腺DNA之间的非均相相互作用研究。电极表面修饰的4-氨基苯甲酸层能够有效地交联DNM分子的糖氨基,通过这样的方法将药物分子以其结构定向排列的方式共价固定,使得61.7﹪表面固定化的道诺霉素能够以嵌插方式与溶液中的DNA结合。此外,研究还表明道诺霉素分子中的糖苷配基对于其与DNA的相互作用起着加强作用。这些结论有助于更加深入地探究载体固定化药物小分子与DNA相互作用的机制。
4.运用电化学方法初步研究了一种重要的生物电子载体—细胞色素c对米托蒽醌和DNA所形成复合物的电化学行为的影响。由于米托蒽醌与DNA具有强的结合力,能够以其平面蒽醌环嵌插入双螺旋DNA的碱基对之间;此外,具有正电性的细胞色素c能够通过静电作用及氢键结合稳定附着于DNA的磷酸骨架上。因此,米托蒽醌及细胞色素c能够共存于DNA的双螺旋链中,这是细胞色素c作为电子转移的促进剂,以DNA双链为电子传递的桥梁,有效促进米托蒽醌电子转移的有利因素。实验有助于更好地了解氧化还原蛋白是如何作用于结合在DNA双链中的药物分子。